Некалькі стратэгій, неабходных для прадухілення, выкараняць інфекцыі
Гісторыя развіцця вакцыны супраць ВІЧ была адзначана шматлікімі няўдачамі і расчараваннямі, з кожным ўяўным «прарывам» , якія прадстаўляюць яшчэ больш праблем і перашкоды , якія неабходна пераадолець. Часта здаецца, што за адзін крок наперад даследчыкаў прыняць неспадзяванае перашкода ставіць іх назад на адзін і нават два крокі.
У пэўным сэнсе, гэта справядлівая ацэнка, улічваючы, што нам яшчэ трэба будзе ўбачыць жыццяздольную вакцыну-кандыдат.
З іншага боку, навукоўцы, па сутнасці, дамагліся велізарных поспехаў у апошнія гады, атрымліваючы больш поўнае ўяўленне аб складанай дынаміцы ВІЧ-інфекцыі і рэакцыя арганізма на такую інфекцыю. Такім чынам , перамешванне гэтыя дасягненні , што некаторыя зараз лічаць , вакцына можа быць магчымым у працягу наступных 15 гадоў (сярод іх, лаўрэат Нобелеўскай прэміі і ВІЧ са-адкрывальнік Франсуаза Барэ-Сінусі ).
Ці з'яўляецца такая вакцына будзе даступным, бяспечным і лёгка кіраваць і размяркоўваць па ўсім свеце насельніцтва па-ранейшаму не відаць. Але тое, што мы ведаем напэўна, што шэраг ключавых бар'ераў, неабходна будзе вырашыць, калі любы такі кандыдат будзе калі-небудзь выйсці за межы стадыі доказы правільнасці канцэпцыі.
3 Шляхі, што намаганні падставы вакцыны ВІЧ
З найбольш фундаментальнай пункту гледжання, намаганні па распрацоўцы вакцыны супраць ВІЧ былі абцяжараныя генетычным разнастайнасцю самога віруса. Цыкл рэплікацыі ВІЧ не толькі хутка (крыху больш за 24 гадзін) , але схільныя да частых памылак, штампуе мутаваць копіі , якія рекомбинируют ў новыя штамы , як вірус перадаецца ад чалавека да чалавека.
Распрацоўка адзінай вакцыны, здольнай знішчыць больш за 60 дамінанты штамы, а таксама мноства рэкамбінантныя штамаў-і на глабальным узроўні, становіцца ўсё больш складаная задача, калі звычайныя вакцыны могуць абараніць толькі супраць абмежаванага ліку вірусных штамаў.
Па-другое, барацьба з ВІЧ патрабуе надзейнага адказу з боку імуннай сістэмы, і гэта зноў-такі, дзе сістэмы церпяць няўдачу.
Традыцыйна, спецыялізаваныя белыя клеткі крыві званыя CD4 Т-клеткі ініцыююць рэакцыю шляхам сігналізацыі клетак - кілераў да месца інфекцыі. Як ні дзіўна, гэта тыя самыя клеткі, што мэты ВІЧ для інфекцыі. Паступаючы такім чынам, ВІЧ кеўляе здольнасць арганізма да абароны сябе як насельніцтва CD4 сістэматычна высільваюцца, што прыводзіць да магчымага разбурэння абароны пад назвай імуннага стому .
Нарэшце, выкараненне ВІЧ тармозіцца здольнасць віруса, каб схаваць ад імуннай абароны арганізма. Неўзабаве пасля заражэння, у той час як іншыя ВІЧ свабодна цыркулявалую ў крыві, падмноства віруса ( так званы провирусным ) ўбудоўвае сябе ў схаваных клеткавых свяцілішчах ( так званыя ўтоенымі рэзервуары ). Апынуўшыся ўнутры гэтых клетак, ВІЧ абаронены ад выяўлення. Замест таго, каб інфікаваць і забіваць клеткі-гаспадара, латэнтны ВІЧ проста дзеліць разам з гаспадаром з яго генетычным матэрыялам некранутымі. Гэта азначае, што нават калі свабодны цыркулявалую ВІЧ ліквідаваны, «схаваны» вірус як патэнцыял да рэактыўнасці і пачаць нанова інфекцыю.
Бар'еры на шляху пераадолення
Гэта стала ясна ў апошнія гады, што пераадоленне гэтых перашкод запатрабуе шматмэтавы стратэгію і адзіны падыход наўрад ці дасягнуць пастаўленых мэтаў, неабходных для распрацоўкі стэрылізуюць вакцыны.
Асноўныя кампаненты гэтай стратэгіі будуць, такім чынам, павінны звярнуцца:
- спосабы нейтралізаваць мноства генетычных штамаў ВІЧ
- спосабы заахвоціць адпаведны імунны адказ, неабходны для абароны
- спосабы захавання цэласнасці імуннай сістэмы
- спосабы ачысціць і забіць скрытыя вірусы
Дасягнуты прагрэс па многіх з гэтых прапанаваных стратэгій, з рознай ступенню эфектыўнасці і поспеху, і можа быць прыблізна вызначаны наступным чынам:
Стымуляванне «У шырокім сэнсе нейтралізуе» імунны адказ
Сярод людзей , якія жывуць з ВІЧ, існуе мноства індывідаў , вядомых як элітныя кантралёры (КЭ) , якія , як уяўляецца, маюць натуральную ўстойлівасць да ВІЧ .
У апошнія гады навукоўцы пачалі ідэнтыфікаваць спецыфічныя генетычныя мутацыі, на іх думку, надаюць гэтаму прыроднаму, ахоўнай рэакцыі. Сярод іх ёсць падмноства спецыялізаваных ахоўных бялкоў , вядомых як шырока нейтралізуюць антыцелаў (або bNAbs) .
Антыцелы абараняюць арганізм ад канкрэтнага ўзбуджальніка захворвання (патоген). Большасць з іх не-шырока нейтралізуюць антыцелаў, а гэта азначае, што яны толькі забіваюць адзін ці некалькі тыпаў патагенаў. У супрацьлегласць гэтаму, bNAbs валодаюць здольнасцю забіваць шырокі спектр ВІЧ варыянтаў-да 90%, у некаторых выпадках, абмяжоўваючы тым самым здольнасць віруса інфікаваць і распаўсюду.
На сённяшні дзень, навукоўцам яшчэ трэба будзе вызначыць эфектыўныя сродкі, каб выклікаць рэакцыю БНАБ да узроўняў, дзе могуць быць разгледжаны ахоўныя, і што такі адказ, хутчэй за ўсё, зойме некалькі месяцаў ці нават гадоў, каб развівацца. Ўскладняе справа яшчэ больш з'яўляецца той факт, што мы яшчэ не ведаем, калі стымуляцыя гэтых bNAbs можа быць шкодны-ці, магчыма, яны дзейнічаюць супраць уласных клетак арганізма і звесці на нішто любое лячэнне выгады могуць пажынаць.
Пры гэтым, як гаворыцца, шмат увагі надаецца прамой інакуляцыя bNAbs ў людзей з устаноўленым дыягназам ВІЧ-інфекцыі. Адным з такога БНАБА, вядомы як 3BNC117, аказваецца не толькі блакаваць інфекцыю новых клетак, але каб ачысціць ВІЧ-інфікаваныя клеткі, а таксама. Такі падыход мог бы адзін дзень дазволіць альтэрнатыву або дадатковы падыход да лячэння для людзей, ужо інфіцыраваных вірусам.
Захаванне або аднаўленне імуннай цэласнасці
Нават калі навукоўцы змаглі эфектыўна індукаваць вытворчасць bnAbs, гэта, верагодна, запатрабуе моцны імунны адказ. Гэта лічыцца адной з асноўных праблем у тым, што сам па сабе ВІЧ выклікае імунны знясіленне, актыўна забіваюць «дапаможную» CD4 Т-клеткі.
Акрамя таго, здольнасць арганізма змагацца з ВІЧ з дапамогай так званых «кілер» CD8 Т-клетак паступова слабее з цягам часу , як цела праходзіць так званы імунны знясілення . Пры хранічнай інфекцыі, імунная сістэма будзе пастаянна рэгуляваць сябе, каб гарантаваць, што яна не небудзь празмернай стымуляцыі (выклікае аутоіммунные захворванні) або understimulated (дазваляючы патагенныя распаўсюджвацца бесперашкодна).
У прыватнасці, пры працяглым ВІЧ-інфекцыі, underactivation можа прывесці, як CD4 клеткі паступова знішчаны, і арганізм становіцца менш здольным ідэнтыфікаваць ўзбуджальнік (сітуацыю, аналагічную такой у пацыентаў з ракам). Калі гэта адбудзецца, імунная сістэма неасцярожна «ставіць тормазы" на адпаведны адказ, што робіць яго менш і менш здольныя абараніць сябе.
Навукоўцы з Універсітэта Эмары прыступілі да вывучэння выкарыстання кланаваных антыцелаў , званых Ipilimumab, якія могуць быць у стане «адпусціць тармазы» і актывізаваць вытворчасць Т-клетак CD8.
Адным з найбольш захоплена атрыманых кавалкаў даследаванняў, у цяперашні час у прымата выпрабаванняў, мяркуе выкарыстанне інвалідаў «абалонка» аб наяўнасці віруса агульнай герпесу пад назвай CMV , у якія устаўленыя ня-хваробатворны фрагменты SIV (прыматы версіі ВІЧ) , Калі падыспытныя засяваюць з генетычна змененымі Ц, цела адказала на «макет» інфекцыю за лікам паскарэння вытворчасці Т-клетак CD8, каб адбіць тое, што яны лічаць, што яны лічаць SIV.
Што робіць мадэль CMV асабліва пераканаўчым з'яўляецца той факт, што вірус герпесу не выводзіцца з арганізма, як халодны вірус, але працягвае тыражаванне і далей. Ці з'яўляецца гэта надае доўгатэрміновай імуннай абароны да гэтага часу не вызначана, але яна дае пераканаўчыя доказы правільнасці канцэпцыі.
Ачыстка і забойства латэнтнага ВІЧ
Адна з самых вялікіх перашкод на шляху да распрацоўкі вакцыны супраць ВІЧ-інфекцыі з'яўляецца хуткасць, з якой вірус здольны усталяваным латэнтных рэзервуараў, каб пазбегнуць імуннага выяўлення. Лічыцца , што гэта можа адбыцца так хутка , як чатыры гадзіны ў выпадку анальнага сэксу перадачы хутка -moving ад агменю інфекцыі ў лімфатычных вузлах, да чатырох дзён у іншых відах сэксуальнай або несексуальных перадачы .
На сённяшні дзень мы не будзем ні цалкам ўпэўненыя нават , як шырокія або вялікім гэтыя рэзервуары могуць быць ні іх патэнцыял для ажыццяўлення віруснага адскоку (гэта значыць, вяртанне віруса) у тых , хто лічыцца папярэдне ачышчаныя ад інфекцыі.
Некаторыя з найбольш агрэсіўных частак даследаванні сёння ўключае ў сябе так званы «Кік-забівай» стратэгію з выкарыстаннем стымулюючых агентаў , якія могуць «удар» латэнтны ВІЧ з хованкі, тым самым дазваляючы дадатковы агент або стратэгію «забіць» зноў падвяргаецца вірус.
У сувязі з гэтым, навукоўцы мелі некаторы поспех, выкарыстоўваючы прэпараты, званых інгібітарамі HDAC, якія традыцыйна выкарыстоўваюцца для лячэння эпілепсіі і расстройстваў настрою. У той час як даследаванні паказалі, што новыя прэпараты HDAC здольныя «абуджэнні» спячы вірус, ні адзін з іх не быў у стане ачысціць рэзервуары або нават зменшыць іх памер. Надзеі ў цяперашні час ускладаў на камбінаваным выкарыстанні HDAC і іншых новых агентаў наркотыкаў ( у тым ліку PEP005 , выкарыстоўваюцца для лячэння тыпу ВС , звязаныя з на рак скуры).
Больш праблематычным, аднак, з'яўляецца той факт, што інгібітары HDAC могуць патэнцыйна выклікаць таксічнасць і прыгнечанне імуннага адказу. У выніку, навукоўцы таксама разглядаюць клас прэпаратаў, званых TLA агоністом, якія з'яўляюцца, каб мець магчымасць стымуляваць імунны адказ, а не «страсенне» вірус з хованкі. Раннія даследаванні прыматаў былі шматспадзеўнымі, не толькі з вымерна скарачэннем латэнтных рэзервуараў, але значным павелічэннем «кілеры» актывацыя клетак CD8.
> Крыніцы:
> Рубенс, М.; Ramamoorthy, В.; Саксен, A.; і іншыя «Вакцына ВІЧ: Апошнія дасягненні, бягучыя блокпосты, і будучыя кірункі.» Часопіс даследаванняў імуналогіі. 25 красавіка 2015; тым 2015; DOI: 10,1155 / 2015/560347.
> Марковиц, М. «Эліта Кантролер даследаванне ВІЧ (ММА-0951).» Універсітэт Ракфелера; Нью - Ёрк, Нью - Ёрк; 9 лютага 2011.
> Schoofs, Т.; Клейн, F.; Брауншвейг, М.; і іншыя «ВІЧ-1 тэрапія з моноклональные антыцелы 3BNC117 выклікае ў сябе імунныя адказы супраць ВІЧ-1.» Навука. 5 мая 2016; DOI: 10.1126 / science.aaf0972.
> Джонс, R.; O'Connor, R.; Мюлера, S.; і іншыя «Гистондеацетилаза Інгібітары пагаршаць Устараненне ВІЧ-інфікаваныя клеткі цітотоксіческой Т-лімфацыты.» PLoS патогены. 14 жніўня 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody ' , М.; Santra, S.; Vandergrift, Н.; і іншыя «Toll-падобны рэцэптар 7/8 (TLR7 / 8) і TLR9 агоністом супрацоўнічаць у мэтах павышэння эфектыўнасці мер ВІЧ-1 Канверт антыцелы ў макак - рэзус.» Часопіс вірусалогіі. Сакавік 2014; 88 (6): 3329-3339.