EML4-ALK ў раку лёгкага і роля Crizotinib
Калі ваш лекар сказаў вам, што ў вас ёсць ALK перастаноўка ці ALK-станоўчы рак лёгкага, вы можаце адчуваць, як вы знаходзіцеся ў краіне, якая кажа на замежнай мове без перакладчыка. Што менавіта ALK, як часта гэта ALK перагрупоўка, і як людзі з ALK-станоўчых на рак лёгкіх лечыцца?
Вызначэнне мутацыі ALK
АЛК перагрупоўкі з'яўляецца анамаліяй у гене, які можа адбыцца ў ракавых клетках, такіх як клеткі рака лёгкіх.
У якасці кароткага агляду, гены з'яўляюцца часткамі храмасом у нашай ДНК, якія кадуюць такія рэчы, як наш колер вачэй і колер валасоў. Яны таксама з'яўляюцца планам, які кадуе вавёркі, якія кіруюць працэсамі, якія трымаюць нашы целы працуюць плаўна або прывесці да клетак дзяліцца і расці.
Ракавыя клеткі ўяўляюць сабой клеткі, якія падвергліся некалькі мутацый гена-змены ў генах-в працэсе ператварэння ракавых клетак. Як і людзі, кожны рак адрозніваецца і нясе розныя мутацыі і генетычныя змены. Гэтыя мутаваць гены у сваю чаргу, кадуюць вавёркі, якія з'яўляюцца анамальнымі і выконваюць анамальныя функцыі, такія як кіраванне рост рака.
Выяўлены ў 2007 годзе, мутацыя АЛК з'яўляецца мутацыя ў гене пад назвай ALK (анапластической лимфомы киназы.) Для таго, каб быць больш дакладным, гэтая мутацыя з'яўляецца фактычна ген перагрупоўкі-зліццё двух генаў, вядомых як ALK і EML4 (иглокожих, асацыіраваны з мік- ратрубачкі бялку як і 4.) Гэта ненармальны ген (ген злітага), у сваю чаргу, кадуе ненармальную бялок называецца тирозинкиназа (існуе шмат тыпаў тирозинкиназ.)
Тирозинкиназы ўяўляюць сабой ферменты (бялкі), якія дзейнічаюць у якасці хімічных мессенджеров, пасылаючы сігналы ў цэнтр росту клеткі, якія кажуць, што клеткі дзяліцца і размнажацца. Спрошчана, тирозинкиназы «дыскі» або дыктуюць рост рака (мутацыі, такія як ген злітага EML4-ALK вядомыя як «мутацыя кіроўцы.»)
Захапляльная частка гэтага адкрыцця з'яўляецца тое, што зараз некаторыя віды раку можна лячыць з дапамогай інгібітараў тирозинкиназы, лекаў, якія блакуюць тирозинкиназы (у гэтым выпадку зьліты бялок EML4-ALK) і інгібіруе рост рака, блакуючы сігналы, якія кажуць у клетку падзяліць. Па сутнасці кантроль «вкл-выкл» перамыкач ракавай пухліны гэтыя прэпараты палепшылі жыццё некаторых людзей, якія жывуць з на рак, якія маюць ALK мутацыі.
Некаторыя людзі знаёмыя з другога мутацыяй выявіла ў некаторых людзей з немелкоклеточным на рак лёгкага, званай мутацыяй EGFR . Гэтая мутацыя прыводзіць таксама да адукацыі анамальных тирозинкиназы бялкоў, і інгібітар киназы EGFR тыразін Тарцев (эрлотиниб) падоўжыў жыццё многіх людзей з ракам лёгкім , у якіх ёсць пухліны , станоўчыя для гэтай мутацыі.
У наступных артыкулах пагаворым далей пра ролю мутацый у ракавых клетках:
Што такое ALK-Positive рак лёгкіх?
ALK рак лёгкіх станоўчыя ставіцца да людзей , у якіх ёсць рак лёгкага , які тэстуе станоўчым для мутацыі ALK (зьліты ген EML4-ALK.) Гэтая мутацыя прысутнічае ў трох на пяць працэнтаў людзей з немелкоклеточным на рак лёгкага . Гэта можа гучаць як невялікае лік на першы погляд, але, улічваючы вялікую колькасць людзей з дыягназам рака лёгкага кожны год у ЗША (паводле ацэнак, больш чым 200 000 у 2017 годзе), што лік на самай справе даволі вялікая.
Бачацца ALK Перастаноўкі Толькі рака лёгкіх?
Гэты гібрыдны ген EML4-ALK таксама сустракаецца ў некаторых людзей з нейрабластома і анапластической вялікі клетачнай лимфомы .
Тлумачэнне Мутацыі ў людзях з на рак
Заблытаным і важна адзначыць, што гібрыдны ген EML4-ALK не з'яўляецца спадчыннай мутацыі , як BRCA1 і BRCA2 мутацыі ў некаторых людзей з ракам малочнай залозы (і некаторых іншых відаў раку.) Людзі , якія маюць рак лёгкіх станоўчае для EML4 ген алк фьюжн не нараджаліся з клеткамі, якія мелі гэтую мутацыю і ня ўспадкаваць тэндэнцыю да гэтай мутацыі ад сваіх бацькоў. Замест гэтага, гэта набытая мутацыя , якая развіваецца ў некаторых ракавых клетках , як частка развіцця рака.
дыягностыка
Мутацыі АЛК дыягнастуецца шляхам малекулярнага прафілявання ўзору пухліны. Вельмі важна пры гэтым гэта выпрабаванне , што дастатковы запас тканіны небудзь з біяпсіі лёгкага атрымліваюць або хірургіі рака лёгкага. Даследнікі таксама шукаюць спосабы, каб вызначыць, ці з'яўляецца мутацыя ALK прысутнічае перад тым генетычнае тэставанне будзе зроблена, ці можа замяніць для генетычнага тэсціравання. Некалькі рэчаў, якія мяркуюць мутацыю ALK могуць прысутнічаць, ўключаюць:
- Bloodwork - Тэст называецца СЕЫ (ракаў антыгенам) мае тэндэнцыю быць адмоўнымі ў людзей з ALK мутацыяй.
- Радыялогія - У адным даследаванні, пухліны станоўчыя для ALK з'явіліся цвёрдыя і не было нешта называецца зямля шкла знешні выгляд. У адрозненні ад гэтага, 50 працэнтаў з тых, без мутацыі былі даследаванні радыялогіі з прыцёртых знешнім выглядам.
У гэты час, аднак, малекулярнае прафіляванне (генетычнае тэставанне) застаецца лепшым тэстам і з'яўляецца стандартам лячэння.
Хто можа мець алк мутацыю?
Тыпы мутацый , якія прысутнічаюць у рака лёгкіх вар'іруюць у залежнасці ад тыпу рака лёгкіх . Зьлітыя гены EML4-ALK з'яўляюцца на сённяшні дзень найбольш часта сустракаецца ў людзей з тыпам немелкоклеточного рака лёгкага называецца аденокарциномы лёгкіх . Тым ня менш, у рэдкіх выпадках, ALK быў знойдзены ў людзей з плоскоклеточный карцынома лёгкіх (іншы тып немелкоклеточного рака лёгкага) і мелкоклеточное рака лёгкіх .
Ёсць таксама некаторыя людзі, якія больш верагодна, будуць мець ген ALK фьюжн. Гэта ўключае ў сябе больш маладых пацыентаў, людзей , якія ніколі не палілі (ці вельмі мала вэнджаныя), жанчын і асоб з ўсходнеазіяцкай этнічнай прыналежнасці. У нядаўнім даследаванні было ўстаноўлена , што ў пацыентаў маладзей 40 гадоў , далі станоўчы вынік для гібрыднага гена EML4-ALK амаль 50 адсоткаў часу (у адрозненне ад 3 да 5 працэнтаў людзей усіх узростаў з ракам лёгкіх.)
Хто павінен быць правераны на алк Мутацыя (перабудоўванне)?
Некалькі арганізацый працавалі разам, каб распрацаваць кіруючыя прынцыпы, якія павінны быць правераны на мутацыі ALK. Кансэнсус у тым, што ва ўсіх пацыентаў з прагрэсавальнай стадыі аденокарциномы павінны быць правераны на абодвух ALK і EGFR мутацый, незалежна ад полу, гісторыі курэння, іншых фактараў рызыкі і расы.
Адным з абмежаванняў з'яўляецца тое, што некаторыя пухліны маюць ўчасткі, якія могуць апынуцца розныя віды раку лёгкіх. Напрыклад, тканіна ў адной частцы біяпсіі можа выглядаць як аденокарцинома і тканіна ў іншай частцы ўзору біяпсіі можа выглядаць як мелкоклеточное рак лёгкага.
Ёсць некаторыя выключэння, лекары могуць зрабіць да гэтых рэкамендацый. Напрыклад, тэставанне можа быць рэкамендаваны для тых, хто ніколі не курыў, нават калі іх тып рака лёгкіх не здаецца, аденокарциномы. Гэтыя правілы, хутчэй за ўсё, зменяцца па меры назапашваннем ведаў пра гэтыя мутацыя, і іншыя мутацыі выяўляюцца і наступныя працэдуры распрацаваны.
Як лечыцца ALK Станоўчы рак лёгкіх?
Нягледзячы на тое, ALK перабудоў пры раку лёгкіх былі выяўленыя толькі ў 2007 годзе, лячэнне (зараз чатыры) для людзей, якія маюць гэтую мутацыю (і таксама маюць метастатического рака лёгкіх), ужо быў ухвалены FDA. Гэта зацвярджэнне FDA - усяго 4 гады пасля адкрыцця перагрупоўкі - гэта захапляльнае сярод фоне лячэння рака лёгкіх, якія не павялічваецца выжывальнасць значна на працягу апошніх некалькіх дзесяцігоддзяў.
Давайце пачнем гаварыць пра першы лекі, зацверджаных, а затым ужо дадатковыя лекі, якія ўжо былі адобраны для тых, хто з ALK перабудоў
Як гэта працуе? Лекі - Xalkori (crizotinib) з'яўляецца інгібітараў тирозинкиназы. У гэтым выпадку Xalkori звязваецца з тирозинкиназой рэцэптара на паверхні ракавых клетак лёгкіх і інгібіруе ненармальны бялок ALK. Просты спосаб зразумець, што гэта думаць пра тирозинкиназе рэцэптарамі як замак, і бялок тирозинкиназы (зроблены анамальным ген) у якасці ключа. Людзі з мутацыяй ALK маюць няправільны ключ. Калі ключ «устаўлены» сігналы перадаюцца ў цэнтр росту, каб клеткі дзеляцца без прыпынку. Лекі, такія як праца Xalkori, блакуючы замочную свідравіну - накшталт як, калі вы запоўнілі замочную свідравіну на пярэдняй дзверы з бетонам. Паколькі ключ (анамальны бялок) не можа ўвайсці ў замак (звязваецца з рэцэптарам,) сігнал для ячэйкі, каб падзяліць і расці ніколі не дасягае станцыі кіравання і дзяленне клетак (рост пухліны) спыняюцца.
Наколькі добра гэта працуе? Даследаванні паказалі, што лячэнне з вынікамі Xalkori ў медыяну выжывальнасці без прагрэсавання захворвання ад 7 да 10 месяцаў. Існуе прыкладна хуткасць водгуку ад 50 да 60% да прэпарата. Гэта можа здацца не істотным, асабліва ў параўнанні з лячэннем некаторых іншых відаў раку, але варта адзначыць, што людзі ў гэтых даследаваннях ўжо атрымалі і ня папярэднюю хіміётэрапію і чаканую хуткасць рэакцыі на далейшую традыцыйную хіміётэрапію будзе толькі каля 10% у сярэднім безрецидивная выжывальнасць каля 3 месяцаў.
Нават калі хуткасць рэакцыі з Xalkori лепш , чым са стандартнай хіміятэрапіяй, даследаванні не выявілі , што Xalkori павялічвае агульную выжывальнасць . Тым не менш, у той час як выжыванне важна, якасць жыцця таксама важна. Адтэрміноўка прагрэсаванне рака , верагодна , памяншае сімптомы , звязаныя з ракам, і на самай справе, у пацыентаў , якія атрымлівалі Xalkori было менш сімптомаў , звязаных з іх на рак лёгкага (менш дыхавіца , боль у грудзях, і стомленасць). Гэта таксама невядома , наколькі дакладна ацэньвалі гэта даследаванне выжывальнасць , так як людзі ў гэтым даследаванні было дазволена «крыжаваным» і выкарыстоўваць іншыя віды лячэння , калі іх сімптомы прагрэсіравалі. Усё больш людзей спынілі хіміётэрапію і перайшлі на crizotinib, чым наадварот.
Паколькі Xalkori быў ухвалены, іншыя лекі былі адобраны для лячэння ALK-станоўчага рака лёгкіх. Да іх адносяцца:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Акрамя таго, новы прэпарат для вырашэння ALK-станоўчага рака лёгкага, Alunbrig (brigatnib) была зацверджана 28 красавіка 2017.
У цяперашні час ён думаў, што alectinib прапануе больш працяглую выжывальнасць без прагрэсавання, чым crizotinib (25,7 мес супраць 10,4 мес) і мае менш пабочныя эфекты. Тым не менш, важна, каб пагаварыць з анколагам, якія з гэтых прэпаратаў, хутчэй за ўсё, працаваць лепш для вас.
Гэта важна мець на ўвазе , што інгібітары тирозинкиназы ня лекі ад рака лёгкіх , а то , што дазваляе пухліна быць «трымаць у цуглях» шмат у якасці лекі для лячэння дыябету могуць кантраляваць хвароба , але не вылечыць яго. Варта спадзявацца, што ў будучыні, рак лёгкіх, па меншай меры, некаторыя тыпы з пэўнымі мутацыямі, могуць разглядацца як іншыя хранічныя захворванні, такія як цукровы дыябет.
супраціў
На жаль, нягледзячы на тое, што больш за палову людзей, добра рэагуюць на лячэнне, супраціў амаль заўсёды развіваецца на працягу доўгага часу, і прэпарат губляе эфектыўнасць. Для людзей, у якіх развіваецца супраціў, ёсць яшчэ варыянты. Alectinib атрымаў пазначэнне прарыў у 2013 годзе для людзей з ALK-станоўчых на рак лёгкіх, устойлівых да crizotinib. У сакавіку 2014 года яшчэ адзін прэпарат - Zykadia (ceritinib) - атрымаў прарыў лячэнне па FDA. Пачатковыя хуткасці рэагавання на Zykadia былі аналагічныя з Xalkori. Акрамя таго - многія людзі, якія развіліся супраціў Xalkori адказаў на Zykada. Новыя прэпараты вывучаюцца ў клінічных выпрабаваннях для людзей , якія развіваюць супраціў, і некаторыя даследчыкі спадзяюцца , што ў будучыні ў пацыентаў могуць быць апрацаваны паслядоўным чынам з гэтымі прэпаратамі , як развіваецца рэзістэнтнасць.
Акрамя таго, пухліны часта мяняюцца (распрацоўваць новыя мутацыі) на працягу доўгага часу. Часам прэпарат, які накіраваны на іншую мутацыю які паддаецца лячэнню (напрыклад, EGFR), можа працаваць нават пры тым, што пухліна не была першапачаткова станоўчай для мутацыі EGFR. Варта спадзявацца, што ў найбліжэйшай будучыні мы зможам лячыць рак лёгкіх - прынамсі, гэты падтып - шмат у чым гэтак жа, як мы ставімся іншыя хранічныя захворванні.
Які прэпарат лепш?
Клінічныя выпрабаванні ў цяперашні час у працэсе спрабуючы даведацца больш аб тым, якія з чатырох лекаў зараз даступна лепш за ўсё працуе. Існуе шэраг доказаў, што новыя прэпараты (як з ALK перабудоў і з іншымі мутацыямі), могуць быць у стане лепш лечаць метастазы ў галаўны мозг. У сувязі з наяўнасцю гематоэнцефаліческій бар'ер, шэраг шчыльна сплеценых капіляраў, што прадухіляе шмат таксінаў (у тым ліку хіміятэрапіі і мэтавай тэрапіі) ад траплення ў мозг, многія з прэпаратаў, у цяперашні час мы маем у наяўнасці для лячэння рака лёгкіх не з'яўляюцца эфектыўнымі супраць мозгу метастазы. Для тых, хто толькі некалькіх метастазаў у галаўным мозгу, стереотаксическая прамянёвая тэрапія мозгу (SBRT) або кібер-нож прапанавала варыянт для лячэння гэтых, але ў ідэале, у будучыні мы будзем мець лекі, якія могуць вырашаць гэтыя лепш, як добра.
Папярэджанне пра вітаміне Е
Мы заўсёды папярэджваем людзей аб прыняцці якіх-небудзь дабавак у той час як у лячэнні рака без першай гутаркі з іх анколагам, і гэта вельмі важна з crizotinib (і, магчыма, іншых мэтавых метадаў лячэння). У 2018 годзе было выяўлена, што кампанент вітаміна Е называецца-такаферол можа значна перашкаджаць лячэнні crizotinib. Вітамін Е (ці, па меншай меры, гэты кампанент) і саслабляецца актыўнасць crizotinib, а таксама інгібіруе гібель клетак рака за кошт crizotinib. Аказалася адзіна верным для-такаферолу, і кампанент не іншы вітамін Е, такія як гама-такаферол. Гэта сказала, шмат вітаміна Е дабаўкі і іншыя дадаткі, якія ўтрымліваюць вітамін вітамін Е часта маюць такаферол ў якасці вядучага інгрэдыента.
Пабочныя эфекты лячэння
Як і многія метады лячэння рака, лекі, такія як Xalkori маюць пабочныя эфекты. На шчасце, многія з іх значна мякчэй, чым тое, што вопыт людзей падчас традыцыйнай хіміятэрапіі. Найбольш агульны вопыт сімптомаў людзей на Xalkori ўключае візуальныя праблемы, дыярэю, млоснасць, дыхавіцу, і ненармальныя тэсты функцыі печані. Рэдкі, але сур'ёзны пабочны эфект, што было адзначаны з'яўляецца развіццём міжтканкавага захворвання лёгкага, які можа быць смяротным.
будучыню
Зьліты ген ALK з'яўляецца толькі адным з многіх мутацый, якія прысутнічаюць у клетках рака лёгкіх. Варта спадзявацца, што, як яны разумеюць лепш, новыя мэтавыя метады лячэння стануць даступныя, што дасць магчымасць не толькі процідзейнічаць, але супраціў прызначацца іншыя анамаліі (мутацыі кіроўцы) у ракавых клетках. Што тычыцца crizotinib, гэта думкі аб тым , што прэпарат можа таксама дапамагчы некаторым людзям , якія не маюць гена ALK фьюжн , але маюць іншыя гены ненармальным тирозинкиназы (такія як ROS1 перагрупоўкі .)
заключныя каментары
Для таго, каб лекі, якія будуць выкарыстоўвацца, якія накіраваны на мутацыі, такія як АЛК, людзі з ракам лёгкіх, павінны быць правераны на наяўнасць мутацыі. У той час як кіраўніцтва рэкамендуе тэставанне для усё з ўдасканаленай аденокарциномой і выкарыстанне гэтай тэхналогіі расце, ёсць яшчэ шмат людзей, якія ніколі не прапанавалі тэст.
Ёсць некалькі прычын для гэтага. Па-першае, гэта вельмі хутка мяняецца вобласць медыцыны, і ні адзін лекар не можа быць на вяршыні кожнай новай знаходкі. Задаваць пытанні. Зрабіце невялікае даследаванне (ці мець адзін ці каханы чалавек даследаванне вашай пухліна.) Разгледзьце атрыманне другога думкі ў анкалагічным цэнтры, які бачыць вялікі аб'ём хворага на рак лёгкага.
- Як выбраць Lung Cancer Treatment Center
- Першыя крокі Калі Вы нядаўна дыягнаставалі з ракам лёгкага
- Як Advocate для сябе з анкалагічнымі захворваннямі
Яшчэ адной праблемай з'яўляецца кошт. Больш новыя лекі, якія накіраваны на адхіленні ў ракавых клетках часта прыходзяць з круты коштам. Але ёсць варыянты. Для тых, хто не мае страхоўкі, ёсць ўрад, а таксама прыватныя праграмы, якія могуць дапамагчы. Для тых, хто са страхаваннем, даплаты праграмы дапамогі можа дапамагчы пакрыць выдаткі. У некаторых выпадках вытворца лекавага сродку можа быць у стане пастаўляць лекі па зніжаных цэнах. І , што важна, у якасці ўдзельніка клінічнага даследаванні , лекі, а таксама наведванне офіса, часта прадастаўляецца бясплатна.
У якасці апошняга заўвагі, незалежна ад таго, колькі вы даведаецеся з вашай медыцынскай каманды, няма нічога падобнага чуць ад людзей, якія на самай справе былі там і атрымалі лячэнне вы, верагодна, атрымаеце. Праверце групы падтрымкі для людзей з ракам лёгкіх і спытаць, калі хто-небудзь іншы мутацыяй ALK. Некаторыя арганізацыі, такія як LUNGevity ёсць паслуга адпаведнасці (LUNGevity LifeLine), у якіх яны могуць нават адпавядаць вас з кім-то з ракам лёгкіх, які мае такі ж тып і стадыю пухліны.
> Крыніцы:
> Амерыканская асацыяцыя па вывучэнні рака. Новыя вынікі адкрываюць дзверы для Рацыянальнага рака лёгкіх стратэгій лячэння. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Банг, Ю. Лячэнне ALK-пазітыўных немелкоклеточного рака лёгкіх. Архівы паталогіі і лабараторнай медыцыны. 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. і інш. ALK / EML4 Fusion ген можа быць знойдзены ў чыстым Плоскоклеточный раку лёгкага. Часопіс таракальнай анкалогіі. 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. і інш. Механізмы ўстойлівасці да crizotinib ў хворых з геномам ALK реаранжированным немелкоклеточным на рак лёгкага. Клінічныя даследаванні рака. 2012. 18 (5): 1472-82.
> Дачыча, С. Малекулярна - генетычнае тэставанне для аденокарциномы лёгкіх: практычны падыход да клінічна значных мутацый і транслокаций. Часопіс клінічнай паталогіі. 2013 Чэрвень 25 (Epub перад пячаткай).
> Фордзе, П. і С. Рудин. Crizotinib ў лячэнні рака лёгкіх , ня-мелкоклеточное. Меркаванне эксперта ў фармакатэрапіі. 2012. 13 (8): 1195-201.
> Гарбер, К. ALK, рак лёгкага, і персаналізаваны тэрапія: прадвеснік будучыні? , Часопіс Нацыянальнага інстытута рака. 2010. 102 (10): 672-675.
> Катаяма, R. і інш. Механізмы набытай ўстойлівасці crizotinib ў ALK-пераставіць рака лёгкіх. Навука Паступальны медыцыны. 2012. 4 (12): 120ra17.
> Катаяма, R. і інш. Два рамана ALK Мутацыі Mediate набытая ўстойлівасць да Next-Generation ALK ингибиторной Alectinib. Клінічныя даследаванні рака. Pubished OnlineFirst 16 верасня 2014 года.
> Кім, С. і інш. Гетэрагеннасць генетычных змяненняў , звязаных з набытай устойлівасцю crizotinib ў ALK-пераставіць рака лёгкіх. Часопіс таракальнай анкалогіі. 2013. 8 (4): 415-22.
> Ліндэман, N. і інш. Малекулярнае тэставанне Кіраўніцтва па адборы лёгкіх у анкалагічных хворых для EGFR і ALK тирозинкиназы Інгібітары: Кіраўніцтва з Каледжа амерыканскіх патолагаў, Міжнароднай асацыяцыі па вывучэнні рака лёгкіх, і асацыяцыя малекулярнай паталогіі. Часопіс малекулярнай дыягностыкі. 2013. 15 (4): 415-53.
> Нагашима, О. і інш. Высокая распаўсюджанасць гена парушэнняў ў маладых пацыентаў з ракам лёгкіх. Часопіс таракальнай хваробы. 2013. 5 (1): 27-30.
> Оу, S. і інш. Crizotinib для лячэння ALK-перабудоўваецца немелкоклеточного рака лёгкага: гісторыя поспеху , каб абвясьціць ў другім дзесяцігоддзі малекулярнай таргетную тэрапіі ў анкалогіі. Анколаг. 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, А., Piorek, А. і М. Krzakowski. Crizitinib ў лячэнні немелкоклеточного-клетачнай рака лёгкага. Сучасная анкалогія (Pozn). 2012. 16 (6): 480-484.
> Рэн, S. і інш. Аналіз мутацый кіроўцы ў жаночых які не паліць азіяцкіх пацыентаў з лёгачнай аденокарциномы. Cell біяхімія і Biophysiology. 2012. 64 (2): 155-60.
> Шоу, А. і інш. Crizotinib супраць Хіміятэрапія ў пашыраным ALK-станоўчых рака лёгкіх. The New England Journal медыцыны. 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem Г. Універсітэт анкалагічнага цэнтра Каларада. ALK-станоўчы рак лёгкага развіваецца crizotinib супраціву - што цяпер? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara Ю., Кидокоро, Т., Tago, К. і інш. Адным з асноўных кампанентаў вітаміна Е, такаферол Душыць протівоопухолевую актыўнасць у дачыненні да клетак Crizotinib трансфармаваны EML4-АЛК. Еўрапейскі часопіс фармакалогіі. 2018 Люты 11. (Epub перад пячаткай).