Ёсць JAK інгібітары класіфікаваны як Біяпрэпараты?
ЯК (Янус - киназы) інгібітары з'яўляюцца катэгорыяй прэпаратаў , што прымяняюцца для лячэння рэўматоіднага артрыту . Першы інгібітар JAK, Xeljanz (tofacitinib цытрат) , быў ухвалены FDA 6 лістапада 2012 Іншыя знаходзяцца ў стадыі распрацоўкі. Эвалюцыя інгібітару JAK ў якасці сродку для лячэння рэўматоіднага артрыту прыйшла на пятках дасягненняў у галіне імуналогіі і малекулярнай біялогіі , якія прывялі да распрацоўкі біялагічных прэпаратаў .
Давайце разгледзім ролю інгібітараў JAK ў імуннай сістэме і ў кіраванні рэўматоідным артрытам.
цітокіны Растлумачэнні
Большасць людзей, якія пакутуюць рэўматоідным артрытам (і іншых запаленчых захворванняў) , верагодна , ня былі знаёмыя з медыцынскім тэрмінам, цітокіны , перад першым біялагічным прэпаратам, Enbrel (этанерцепт) , быў зацверджаны ў 1998 годзе для таго , каб зразумець , як біялагічныя прэпараты працуюць, пацыенты атрымалі аварыю вядома, у галіне імуналогіі.
Пацыенты даведаліся , што цітокіны з'яўляюцца вавёркамі , якія выпрацоўваюцца клеткамі і што яны ўдзельнічаюць у рэгуляцыі запаленчай рэакцыі . Цітокіны ўзаемадзейнічаюць з клеткамі імуннай сістэмы, каб рэгуляваць рэакцыю арганізма на хваробу і інфекцыю-і опосредует нармальныя клеткавыя працэсы ў арганізме. Цітокіны таксама ўдзельнічаюць у анамальных аутоіммунных рэакцый. Ёсць некалькі розных тыпаў цітокіны.
Біялагічныя прэпараты былі створаны , каб перашкаджаць функцыі цітокіны (напрыклад, інгібіраваць або блакаваць ФНВ (фактар некрозу пухліны) і некаторыя з інтэрлейкіны (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), інгібіраваць другі сігнал неабходны для актывацыі Т-клетак, а таксама высільваць в-клеткі .
Хоць розныя біялагічныя прэпараты маюць розныя мэты ў межах імуннай сістэмы, мэта такая ж, каб прыглушыць малекулы провоспалительные, тым самым кіруючы рэўматызм .
Малая Малекула Прэпараты для лячэння рэўматоіднага артрыту
Інгібітар JAK не класіфікаваны як біялагічны прэпарат. Замест гэтага, ён класіфікуецца як малая малекула DMARD (хвароба-мадыфікуюць анты-рэўматычныя наркотыкаў).
Мішэнь інгібітару JAK з'яўляецца ЯК шляхам, які з'яўляецца сігнальным шляхам, размешчаным усярэдзіне клетак, якія маюць прыкметную ролю ў запаленчым працэсе, звязаны з рэўматоідным артрытам. У прыватнасці, JAKs (Janus киназы) з'яўляюцца ўнутрыклеткавых ферментамі (напрыклад, цытаплазматычнай Протеинтирозинкиназы), якія перадаюць сігналы ад некалькіх рэцэптараў цітокіны ў ядры клетак.
Ёсць па паведамленнях, больш за 500 киназ ў чалавечым «kinome», і яны падзеленыя на восем сем'яў. У JAKs знаходзяцца ў тыразін протеинкиназы сем'і-сям'і, якая мае 90 членаў. Сямейства Янус-киназы (ЯК) уключае ў сябе TYK2, JAK1, JAK2 і JAK3.
Пасля таго, як даследчыкі зразумелі значныя JAKs ролі гуляюць у перадачы сігналаў цітокіны, яны сталі больш увагі клінічных даследаванняў. Tofacitinib быў першым інгібітараў JAK, каб быць клінічна выпрабаваны і ўхвалены для лячэння рэўматоіднага артрыту. Tofacitinib, якая вырабляецца кампаніяй Pfizer, Inc., інгібіруе JAK3 і Jak1 і JAK2 ў меншай ступені. Tofacitinib не аказвае істотнага ўплыву TYK2.
Tofacitinib-Першы JAK Інгібітары Адобраны для лячэння рэўматоіднага артрыту
Tofacitinib (гандлёвая марка Xeljanz) быў ухвалены ў якасці лячэння дарослых з moderately- да строга-актыўным рэўматоідным артрытам , якія мелі недастатковую рэакцыю або непераноснасць метотрексата .
Xeljanz з'яўляецца вуснае лекі, даступны як 5 мг таблеткі варта прымаць двойчы ў дзень. Ён можа быць узяты з або без ежы. Існуе таксама 11 мг адзін раз у дзень дозы даступныя, называецца Xeljanz-XR (пашыраны выпуск). Xeljanz можна прымаць самастойна (гэта значыць, выкарыстоўваецца ў якасці монотерапіі), ці ён можа быць аб'яднаны з метотрексатом або некаторыя іншыя ня-біялагічных БПВП. Xeljanz не павінен выкарыстоўвацца з біялагічнымі прэпаратамі.
Бяспека JAK Інгібітары наркотыкаў
Як бяспекі ацэньвалі ў дачыненні Xeljanz (tofacitinib), даследчыкі прыйшлі да высновы, што было параўнальна з біялагічнымі прэпаратамі. Існуе павышаны рызыка інфекцый, патэнцыйныя парушэнні з выпрабаванняў функцыі печані , і патэнцыял для нейтропении (нізкі ўзровень нейтрофілов, тып белых крывяных клетак), гіперліпідемія (павышаны ўтрыманне ліпідаў ці тлушчаў у крыві), а таксама павышаны ўзровень креатініна сыроваткі з tofacitinib выкарыстанне.
Папярэджанне Black Box патрабуецца ў рамках зацвярджэння і маркіроўкі tofacitinib перасцерагчы гэтых сур'ёзных пабочных эфектаў.
Baricitinib
Baricitinib быў другі інгібітар JAK прадставіць NDA (New Application Drug) да FDA ў студзені 2016 года FDA працягнуў тэрмін разгляду для Baricitinib , каб даць час для разгляду дадатковых дадзеных , прадстаўленых вытворцы лекаў, Лілі і Incyte. Дадатковыя дадзеныя былі прадастаўлены ў адказ на FDA інфармацыйнага запыту. Дадатковая інфармацыя разглядаецца ў якасці асноўнай папраўкі да першапачатковага NDA і дадае 3 месяцы справаздачнага перыяду.
У снежні 2016 года Камітэт Еўрапейскага агенцтва па лекавых сродках па лекавых прэпаратаў для чалавека (CHMP) рэкамендаваў прадастаўленне дазволу на продаж у Еўрапейскім Саюзе (ЕС) для Olumiant (baricitinib). Baricitinib быў рэкамендаваны для лячэння дарослых з умераным да цяжкага актыўнага рэўматоіднага артрыту, якія не адказалі адэкватна, або якія не можа пераносіць адзін або больш мадыфікуюцца захворванне противоревматических прэпаратаў (DMARDs).
Baricitinib гэта адзін раз у дзень інгібітар перорально JAK1 / 2 паказаны для лячэння ўмераных да цяжкага рэўматоіднага артрыту. Дадзеныя клінічных выпрабаванняў паказалі значнае паляпшэнне болю, стомленасць, фізічныя функцыі і фізічныя якасці, звязаныя са здароўем жыцця ў раней ня лячэння хворых і ў тых, хто не іншыя наркотыкі.
Прывітальнае слова
Паўторым, інгібітары JAK класіфікуюцца як малыя малекулы DMARDs, а не біялагічных прэпаратаў. Асноўнае адрозненне заключаецца ў тым, што інгібітары JAK працуюць унутрыклеткава (унутры клеткі), а таксама біялагічныя прэпараты маюць пазаклеткавую мішэні (напрыклад, рэцэптары на паверхні клетак). Акрамя таго, інгібітары JAK з'яўляюцца пероральные прэпараты, у той час як біяпрэпараты з'яўляюцца ін'екцыі або шляхам інфузорыя.
Бо людзі з рэўматоідным артрытам не ўсе маюць адзін і той жа адказ на лячэнне, важна распрацаваць і зрабіць даступнымі новыя варыянты лячэння. У дадатак да tofacitinib і baricitinib, якія былі разгледжаны вышэй, клінічныя выпрабаванні фазы III знаходзяцца ў стадыі з выкарыстаннем filgotinib і інгібітараў АВТ-494-і Jak1.
> Крыніцы:
> Ферст, Daniel E., MD. Агляд біялагічных агентаў і інгібітары киназ ў рэўматычных захворваннях. Сучасны. Абнаўленне 2 лютага 2017.
> МакИннс, Иэйн Б., доктар філасофіі. Цітокіны сетку ў рэўматычных захворваннях: наступствы для тэрапіі. Сучасны. Абноўлена 5 лістапада 2015.
> Nakayamada, S. і інш. Найноўшыя дасягненні ў JAK інгібітараў для лячэння рэўматоіднага артрыту. Біяпрэпараты. Кастрычнік 2016.
> О'Ши, Джон J. і інш. Янус інгібітары киназ пры аутоіммунных захворваннях. Аналы рэўматычных захворванняў. Красавік 2013.
> Elvidge, Сюзаны. FDA Затрымкі Рашэнні аб Ліль і Incyte па артрыту Drug. BiopharmaDIVE. 17 студзеня 2017.