У сярэдзіне 2017 года, Merck абвясціў спрыяльныя вынікі з іх Reveal пробаў, даследаваннем цэласных зыходаў з іх доследным прэпаратам, anacetrapib. Anacetrapib прызначаны для павышэння халестэрыну ЛПВП ( «добры» халестэрын) ўзроўні. Прэс - рэліз кампаніі Merck заявіў , што пры даданні да тэрапіі статыны , anacetrapib значна зніжае частату сардэчна - сасудзістых падзей у пацыентаў , якія былі на павышаны рызыка сардэчна - сасудзістых захворванняў .
Гэта заява была вялікай нечаканасцю для большасці кардыёлагаў.
Чаму сюрпрыз?
Anacetrapib ўяўляе сабой халестэрын бялку-пераносчыка эфіраў (Сетра), інгібітар клас прэпаратаў, спецыяльна распрацаваных, каб значна павялічыць узровень халестэрыну ў крыві HDL. Паколькі ўзровень халестэрыну ЛПВП павышаны ўжо даўно асацыюецца са зніжэннем рызыкі сардэчна-сасудзістых, спецыялісты доўга лічылі, што прэпараты, якія інгібіруе Сетра б апынуцца вельмі карысным у людзей, у якіх сардэчна-судзінкавы рызыка высокі.
Адпаведна, паколькі ў 1990-я гады розныя фармацэўтычныя кампаніі патрацілі мільярды даляраў на распрацоўку і тэставанне некалькіх інгібітараў Сетра. Сардэчна-сасудзістыя эксперты і інвестары, так былі амаль аднадушныя, мяркуючы, што па крайняй меры некаторыя з інгібітараў Сетра б стаць блокбастарамі.
Гэта не атрымалася так. На самай справе, на працягу некалькіх гадоў да цьмянелі аб'явы 2017 года, інгібітары Сетра прыйшлі універсальна лічацца адным з самых дарагіх «бюстаў» у фармацэўтычнай гісторыі.
Нават пры папярэдняй дэкларацыі Меркі поспеху з anacetrapib, многія эксперты па-ранейшаму скептычна, што інгібітары Сетра ў цэлым, або anacetrapib, у прыватнасці, будуць мець шмат станоўчага ўплыў на жыцці людзей, або на прыбытку любой лекавага сродку кампаніі.
Кароткая гісторыя Сетра інгібітараў
Інгібіравання фермента Сетра стала прывабнай мішэнню для вытворцаў лекаў ў 1990 - х гадах, калі стала вядома , што грызуны , пазбаўленых Сетра мелі высокія ўзроўні HDL і ўстойлівасць да атэрасклерозу .
Неўзабаве пасля гэтага (калі даследчыкі сталі шукаць для іх), некалькі чалавек былі ідэнтыфікаваныя , якія маюць мутацыі ў іх геном Сетра , якія апынуліся звязаныя з высокімі ўзроўнямі ЛПВП і значна зніжаных рызыкай ішэмічнай хваробы сэрца (ИБС) .
Сэнс відавочны: проста распрацаваць прэпараты, інгібіруе Сетра, і вы будзеце павышаць узровень ЛПВП і тым самым зменшыць сардэчна-сасудзістыя захворванні. З вялікай цяжкасцю і з вялікімі выдаткамі, некалькі фармацэўтычных кампаній прыступілі да ажыццяўлення буйных праграм, каб зрабіць менавіта гэта. І да сярэдзіны 2000-х гадах, клінічныя выпрабаванні з некалькімі перспектыўных інгібітарамі Сетра было распачата, з вялікай помпай і захопленым падлікам папярэдне вылупіліся куранят.
Так што сюрпрыз быў рэальным, калі на працягу больш за дзесяць гадоў, вынікі клінічных даследаванняў з інгібітарамі Сетра былі (па меншай меры) расчараванне.
Першы прэпарат на правал быў Torcetrapib (Pfizer), у 2006 годе суда загарэцца, людзі з папуляцыі высокай рызыкі былі рандомізірованный для атрымання торцетрапибов або плацебо (разам з статыны). Інгібітар CETP, здавалася, рабіць тое, што ўсе хацелі, каб гэта зрабіць: людзі, якія атрымліваюць торцетрапиб мелі павелічэнне 72 адсоткаў ўзроўню ЛПВП і зніжэнне на 24 працэнтаў у LDL халестэрыну таму значнае скарачэнне сардэчна-сасудзістых падзей была чаканай.
Аднак адбылося адваротнае. Да канца даследавання, людзі рандомізірованный на Torcetrapib фактычна мелі 25 - працэнтнае павелічэнне сардэчна - сасудзістых падзей, а таксама павелічэнне 58 адсоткаў смерцяў. Pfizer хутка адмовіліся торцетрапиб.
Эксперты выказалі шырокае, ашаломленыя здзіўленне ў гэтым адмоўным выніку. Нечаканасцю звярнуўся да адстаўкі ў наступныя гады, як і іншыя інгібітары Сетра ў стадыі распрацоўкі таксама не ўдалося палепшыць вынікі, нягледзячы на вытворчасць вельмі значнае павелічэнне халестэрыну HDL.
У 2012 годзе Хофман-La Roche спыніў развіццё іх інгібітару Сетра, dalcetrapib, калі прамежкавы аналіз іх вялікага клінічнага даследаванні не паказалі ніякага клінічнага эфекту.
А ў 2015 годзе Eli Lilly спыніў сваё развіццё evacetrapib, па той жа прычыне.
Да 2015 года амаль усе лічылі, што маюць за інгібітары Сетра стаў тупіком. Сапраўды, Merck лічыцца спыняючы іх Reveal выпрабаванне з anacetrapib у той час, але, нарэшце, абраны, каб працягваць ісці.
Да таго часу, Merck зрабіў сваю заяву чэрвеня 2017 года, гэта быў відавочны поспех інгібітару Сетра, а не яго недастатковасць, што апынулася сюрпрызам.
У любым выпадку, ніхто не павінен сапраўды быць здзіўлены
Калі мы ўважліва паглядзім на тое , што вядома пра HDL ліпапратэінаў і ПООППО, што «нечаканыя» вынікі бачныя з рознымі Сетра інгібітараў не было б так шмат здзіўлення.
Аказваецца, што дзеянні Сетра фермента з'яўляюцца вельмі складанымі, і яна мае розныя эфекты на не толькі халестэрыну HDL, але і халестэрыну ЛПНП, а таксама па іншых аспектах ліпіднага абмену. З-за гэтую складанасць, ён сапраўды не можа быць прадказаны перад томам якім эфектам зніжэння Сетра фермента будзе мець на клінічных зыходах. У літаратуры на самай справе дае мноства доказаў таго, што інгібіравання CETP можа зрабіць рэчы горш пры пэўных абставінах.
Напрыклад, у той час (як мы ўжо адзначалі) некаторыя людзі з генетычным зніжэннем актыўнасці Сетра маюць высокі ўзровень ЛПВПА і зніжаюць рызыку сардэчна-сасудзістых захворванняў, то атрымліваецца, што іншыя, якія маюць іншы тып генетычнага зніжэнне Сетра маюць высокія ўзроўні HDL але павышаны рызыка развіцця сардэчна - сасудзістых захворванняў. Аказваецца, што CETP фермент можа часам спрыяць, а часам і абараняе ад, паскоранага развіцця атэрасклерозу, у залежнасці ад генетычнага профілю чалавека, на іх метабалічным стане, і, магчыма, іншых фактары.
Каб праілюстраваць гэта, па ўсёй бачнасці, даследчыкі вызначылі падмноства людзей з ILLUMINATE суда, якія мелі пэўны генетычны профіль, у якім Torcetrapib зніжэнне сардэчна-судзінкавага рызыкі (нягледзячы на тое, што гэты прэпарат пагоршыла вынікі ў агульнай колькасці насельніцтва). Магчыма, паспяховае выкарыстанне інгібітараў Сетра запатрабуе пільны адбору пацыентаў, з выкарыстаннем генетычнага і / або метабалічныя прафілявання.
Справа ў тым, што поспех або няўдача інгібіравання Сетра з'яўляецца складаным і шматфактарным, і любым прэтэндуе на «здзіўлена» клінічных выніках з любым з гэтых прэпаратаў, верагодна, не ў стане зразумець, наколькі складаная гэтая праблема апыняючыся.
Ці будзе Anacetrapib апынуцца вялікім справай?
У Reveal выпрабаванні, больш 30,000 людзей з атэрасклератычнымі судзінкавымі захворваннямі былі рандомізірованный для атрымання anacetrapib плюс высокіх дозы аторвастатина або atoravstatin ў адзіночку. Пасля чатырох гадоў, назіралася зніжэнне сардэчна-судзінкавага рызыкі ў пацыентаў, якія атрымлівалі anacetrapib 9%. Вынік вымяраецца ў даследаванні Reveal быў кампазіцыйны смерці ад іБС, інфаркт , і патрэбнасці ў реваскуляризации каранарных артэрый (гэта значыць, шунтаванне і / або стэнты ). Там не было зніжэння агульнай смяротнасці, аднак.
У прэс-рэлізе Merck паказалі, што яны будуць «разгледзець пытанне аб тым, каб падаць» на адабрэнне прэпарата з FDA. Гэтая ўяўная ўтоенасць з'яўляецца незвычайнай для фармацэўтычнай кампаніі прэсы-рэлізу паспяховага клінічнага выпрабаванні. Цалкам верагодна, маўклівае прызнанне таго, што велічыня выгады ад anacetrapib выглядае некалькі маргінальнай, па меншай меры, у параўнанні з невядомымі рызыкамі ад працяглай тэрапіі гэтага прэпарата.
Anacetrapib захоўваецца на працягу доўгага перыяду часу ў тлушчавых клетках, і, такім чынам, застаецца ў арганізме на працягу доўгага часу. Гэта можа апынуцца сур'ёзнай праблемай, калі, скажам, рэдкае, але сур'ёзнае таксічнасць ў рэшце рэшт выявілі. Гэты фактар з'яўляецца адным з якім кампанія павінна будзе «разглядзець», як ён вырашае, ці варта рухацца наперад.
Такім чынам, здаецца сумніўным, што Merck чакае вялікія рэчы ад гэтага прэпарата, і, здаецца, асабліва малаверагодна, што anacetrapib будзе, нарэшце, стаць блокбастарам інгібітараў Сетра, што кожны раз чакаецца.
Цяпер гэта здаецца больш верагодным, што anacetrapib можа стаць, калі што-небудзь, ніша агент ва ўпраўленні рызыкай сардэчна-сасудзiстых.
Прывітальнае слова
Аб'яву Меркі паспяховага выніку ў іх клінічным з Сетра інгібітар anacetrapib, у той час як абнадзейвае, варта разглядаць абачліва ў гэты час.
Улічваючы расчараванне гісторыі іншых інгібітараў Сетра, некаторыя з асаблівасцяў гэтага канкрэтнага прэпарата, а таксама той факт, што сама Merck здаецца нерашучасці пра прэпарат, мы не павінны стаць занадта ўзбуджаных ў гэты момант аб anacetrapib як важны новы спосаб зніжэння рызыкі сардэчна-сасудзiстых ,
> Крыніцы:
> Космас CE, DeJesus , Е, D Расарыё, і інш. Сетра Тармажэнне: Мінулыя Няўдачы і надзеі на будучыню. Клінічная медыцына Insights: Кардыялогія 2016: 10 37-42 DOI: 10,4137 / CMC.S32667.
> The HPS3-TIMI55-сведчанні Collaborative Group. Эфекты Anacetrapib ў хворых з атэрасклерозам сасудзістых захворванняў (адкрыты). N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / HEJMoa170664.