Інгібітары PCSK9 перспектыўныя, але нам трэба значна больш інфармацыі
Новы клас анты-халестэрын прэпаратаў-PCSK9 інгібітары, стварае шмат шуму ў кардыялагічным супольнасці, а таксама розныя даклады сведчаць гэтыя новыя прэпараты могуць быць выдатнай альтэрнатывай для пацыентаў , якія маюць цяжкасці , прымаючы статыны . Першыя два інгібітару-Repatha PCSK9 (evolucumab) і Praluent (alirocumab) ставілася ухвалены для выкарыстання ў 2015 годзе.
Прэпараты, інгібіруе PCSK9 сапраўды можа ўяўляць сабой сур'ёзны прарыў у якія зніжаюць узровень халестэрыну.
Тым не менш, іх доўгатэрміновая бяспеку і эфектыўнасць не высветленая да канца. Гэта, і іх вельмі высокі кошт, пакідае большасць лекараў ўсё яшчэ не ўпэўнены сёння іх належнае месца ў клінічнай медыцыне.
Як Робяць PCSK9 Інгібітары працы?
Гэтыя прэпараты інгібіруе рэгулятар халестэрыну называецца «пропротеин конвертаза субтилизин / Kexin 9» (PCSK9) у печані. Паверхню клеткі печані змяшчае LDL рэцэптары, якія звязваюць цыркулююць часціцы LDL (якія ўтрымліваюць LDL халестэрын ) і выдаліць іх з крыві. Абедзве часціцы LDL і рэцэптары LDL затым перамяшчаюцца ў клеткі печані, дзе часціцы LDL разбітыя на часткі. Рэцэптары LDL затым вяртаюцца да паверхні клетак печані, дзе яны могуць «пастку» больш часціц ЛПНП.
PCSK9 з'яўляецца рэгуляторных бялком, які таксама звязваецца з рэцэптарамі ЛПНП. LDL рэцэптары, звязаныя з PCSK9 не вяртаюць назад да клеткавай паверхні, але замест гэтага разбіваюцца ўнутры клеткі.
Таму PCSK9 абмяжоўвае здольнасць печані выдаліць LDL халестэрын з крыві. Забараняючы PCSK9, гэтыя новыя прэпараты эфектыўна палепшыць здольнасць печані выдаліць халестэрын LDL і паменшыць ўзроўні LDL ў крыві.
Калі інгібітар PCSK9 дадаюць да высокай дозы статыны, узровень халестэрыну ЛПНП звычайна прыводзіцца ніжэй за 50 мг / дл, і часта да 25 мг / дл або менш.
У PCSK9 інгібітары
Калі рэгулятарны бялок PCSK9 быў знойдзены ў пачатку 2000-х гадоў, навукоўцы адразу ж прызналі, што інгібіравання гэтага бялку павінна прывесці да істотнага скарачэння ўзроўню халестэрыну ЛПНП. Фармацэўтычныя кампаніі імгненна пусціліся ў гонку па распрацоўцы інгібітараў PCSK9.
Характэрна, што два з гэтых прэпаратаў ўжо распрацаваны і выпрабаваныя ў клінічных выпрабаваннях: evolucumab (Repatha, распрацаваны Amgen) і alirocumab (Praluent, распрацаваны Санофі і Regeneron). Абодва гэтых прэпаратаў з'яўляюцца моноклональные антыцелы , прызначаныя , каб мець эфект толькі на PCSK9, і (тэарэтычна, па меншай меры) нідзе. Яны абодва ўводзяць шляхам падскурнай ін'екцыі (напрыклад, інсуліновой тэрапіі), і адзін ці два разы на месяц.
Клінічныя выпрабаванні з PCSK9 інгібітарамі
Раннія клінічныя выпрабаванні былі праведзены з evolucumab (выпрабаванні Ослера) і alirocumab (Адысеі выпрабаванняў), прызначаных для ацэнкі бяспекі і пераноснасці гэтых новых прэпаратаў.
У гэтых даследаваннях, больш за 4500 пацыентаў, у якіх ўзровень халестэрыну было даказана цяжка лячыць атрымаў адзін ці іншы з гэтых прэпаратаў. Пацыенты былі рандомізірованный для атрымання інгібітару PCSK9 разам з прэпаратам статыны, або статыны наркотыкаў у адзіночку. Звярніце ўвагу , што ні адзін з пацыентаў не былі апрацаваны толькі з інгібітараў PCSK9.
Усе ўдзельнікі даследавання атрымлівалі статыны.
Вынікі ва ўсіх гэтых выпрабаванняў былі аналагічныя халестэрыну ЛПНП-была зніжана ў пацыентаў, якія атрымліваюць інгібітар PCSK9 прыкладна на 60 працэнтаў у параўнанні з кантрольнымі групамі, якія атрымлівалі толькі статыны. Гэтыя раннія выпрабавання не былі спецыяльна распрацаваны для вымярэння паляпшэння сардэчна-судзінкавых ускладненняў, але назіраныя вынікі ў людзей рандомізірованный для атрымання інгібітар PCSK9 выглядаў шматабяцальным.
У канца 2016 года даследаванне GLAGOV паказала , што ў 968 людзей з ішэмічнай хваробай сэрца (ИБС) , якія былі рандомізірованный на лячэнне альбо evolocumab плюс статыны , альбо толькі статыны, тых , хто атрымлівае evolocumab выпрабаваў (у сярэднім) зніжэнне на 1 працэнт у аб'ёме іх атэрасклератычных бляшак , -а даволі спрыяльны зыход.
Першы буйны судовы працэс прызначаны для ацэнкі клінічных вынікаў на інгібітары PCSK9, суда Фурье.- быў апублікаваны ў пачатку 2017. У гэтым вялікім даследаванні прымала ўдзел больш за за 27 000 людзей з іБС, і зноў рандомізірованный іх атрымаць evolocumab плюс статыны у параўнанні толькі статыны. Пасля таго, як сярэдняе час наступных 22 месяцаў, клінічныя зыходы ў evolocumab групы былі значна палепшаны з пункту гледжання статыстыкі, хоць толькі ў сціплую ступень. У прыватнасці, рызыка сардэчнага прыступу быў паменшаны на 1,5 працэнта, рызыка неабходнасці інвазівной медыцынскай тэрапіі таксама на 1,5 працэнта, а рызыка інсульту на 0,4 працэнта. Частата смерці не была значна паменшаная. Хоць цалкам верагодна, што велічыня клінічнага эфекту будзе паляпшацца з больш доўгім перыядам часу, дакументаванне напэўна, што гэта справа зойме яшчэ некалькі гадоў.
Пабочныя эфекты З PCSK9 інгібітарамі
У клінічных даследаваннях з інгібітарамі PCSK9, большасць пацыентаў мела прынамсі , некаторым пабочным эффектам- ў асноўным скурныя рэакцыі ў месцы ін'екцыі, але пабочныя рэакцыі таксама ўключаны цягліцавыя болю ( па аналогіі з бакавой цягліцай эфектаў статыны ) і нейрокогнитивные праблемы ( у прыватнасці, Амнезія і пагаршэнне памяці). У пачатковых даследаваннях гэты апошні пабочны эфект быў заўважаны ў прыкладна 1 працэнт пацыентаў, рандомізірованный для інгібітару PCSK9.
Захворванне кагнітыўных праблем , у той час як нізкі, падняў некаторыя папераджальныя сцягі. У суб-даследаванні проб Фур'е, не было ніякіх істотных адрозненняў у кагнітыўнай функцыі паміж людзьмі, якія атрымліваюць evolocumab плюс статыны, калі па параўнанні з людзьмі, якія атрымліваюць статыны ў адзіночку. Тым не менш, пытанне застаецца ці ўзровень халестэрыну кіравання вельмі нізкім узроўні на працягу доўгага перыяду часу можа павялічыць рызыку развіцця кагнітыўных парушэнняў, незалежна ад наркотыкаў выкарыстоўваюцца, каб зрабіць гэта. Зноў жа, больш доўгі тэрмін наступныя патрабуецца, каб атрымаць лепшую ручку па гэтым важным пытанні.
PCSK9 Інгібітары ў перспектыве
Інгібітары PCSK9 сапраўды можа апынуцца сур'ёзным прарывам у лячэнні халестэрыну, а таксама ў зніжэнні рызыкі сардэчна-судзінкавых. Тым не менш, нягледзячы на ўвесь энтузіязм выяўляецца многімі кардыёлагамі, мы павінны трымаць рэчы ў правільнай перспектыве на дадзены момант.
Ва- першых, у той час як сардэчна - сасудзістыя зыходы з гэтымі новымі прэпаратамі , як уяўляецца, значна палепшылася (у адносна кароткатэрміновых даследаваннях), велічыня паляпшэння да гэтага часу не вельмі вялікі. Доўгатэрміновае назіранне будзе неабходна, каб сапраўды ўбачыць, як шмат карысці гэтыя прэпараты вырабляюць, і, у прыватнасці, ці будуць яны ў канчатковым выніку забяспечыць выгаду ў доўгатэрміновай смяротнасці.
Ва- другое, як і ўсе сучасныя «дызайнерскія наркотыкі» (наркотыкі спецыяльна для канкрэтнай малекулярнай мішэні), інгібітары PCSK9 вельмі, вельмі дорага. Іх выкарыстанне, па меншай меры ў першыя гады, амаль напэўна будзе абмежаваны для людзей , якія знаходзяцца на вельмі высокі рызыка, і рызыка якога не можа быць істотна зменшана з статыны, такія як людзі з сямейнай гіперхалестэрынямія .
В- трэцяе, у той час як гэтыя прэпараты, пра якія кажуць у якасці замены для тэрапіі статыны, варта старанна адзначыць , што клінічныя выпрабаванні на сённяшні дзень выкарыстоўвалі іх у дадатак да статыны, а не замест статыны. Такім чынам, мы на самай справе няма ніякіх клінічных дадзеных, каб сказаць нам, ці могуць яны аказваюцца жыццяздольнымі заменнікамі статыны.
В- чацвёртае, у той час як профіль бяспекі PCSK9 прэпаратаў да гэтага часу выглядае шматабяцальным, застаюцца адкрытымі пытанні; у прыватнасці, у дачыненні да таго, каб кіраваць халестэрыну ультра-нізкіх узроўнях на працягу доўгага перыяду часу можа апынуцца, па меншай меры, часткова да зваротных вынікаў, асабліва ў дачыненні да кагнітыўнай функцыі.
> Крыніцы:
> Нікалс SJ, Puri R, T Андэрсан і інш. Ўплыў Evolocumab на прагрэсаванне ішэмічнай хваробы ў статыны лячэнне хворых. GLAGOV рандомізірованное клінічнае даследаванне. JAMA 2016. DOI: 10,1001 / jama.2016.16951
> Робінсан Ю.Г., Farnier М, Krempf М., і інш. Эфектыўнасць і бяспеку Alirocumab ў зніжэнні ліпідаў і сардэчна - сасудзістых падзей. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Сабатайн М.С., Джульянен Р.П., кіч пераменны ток, і інш. Evolocumab і клінічныя зыходы ў хворых з сардэчна - сасудзістымі захворваннямі. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Сабатайн М.С., Guigliano Р.П., Wiviott SD, і інш. Эфектыўнасць і Eafety з Evolocumab ў зніжэнні ліпідаў і сардэчна - сасудзістых падзей. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Камень NJ, Lloyd-Jones DM. Зніжэнне LDL халестэрыну гэта добра, але як і ў каго? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.