Некалькі ATO дасягненняў вы павінны ведаць аб
Триоксид мыш'яку, таксама вядомы як ATO або Trisenox -гэта лячэнне ў супрацьракавым для падтыпу вострага миелоидного лейкозу , вядомы як востры промиелоцитарный лейкоз, ці APL . Гэты лейкоз падтыпу таксама называюць «М3 падтыпу» вострай миелоидной лейкеміі .
Вынікі з выкарыстаннем ATO ў лячэнні ўпершыню выяўленых хворых з нізкім да прамежкавым APL рызыкі былі вельмі спрыяльныя.
Гэтыя поспехі таксама стымулявалі навуковыя даследаванні следчых патэнцыйнае выкарыстанне ATO ў многіх іншых , чым APL ракавых захворванняў, у тым ліку без лейкеміі злаякасных пухлін , такіх як метастатический рак тоўстай кішкі і пухліна галаўнога мозгу , глиобластома.
Ато часта ў спалучэнні з цалкам-транс-ретиноевой кіслаты (ATRA), ретиноид агента, які выкарыстоўваецца пры лячэнні вострага промиелоцитарного лейкозу. Ретиноидные злучэнні могуць звязваць рэцэптары на клетках, каб мець важныя дзеянні на клеткавых жыццёвых цыклаў. Камбінацыя ATRA плюс ATO была паказана, што пераўзыходзіць ATRA плюс хіміётэрапію пры лячэнні пацыентаў стандартнага рызыкі з упершыню дыягнаставаны вострым промиелоцитарным лейкоз (APL).
Як гэта працуе ATO?
Механізм дзеяння ATO не да канца зразумелы.
У ходзе лабараторных даследаванняў промиелоцитарных лейкозныя клетак чалавека, ато прывяло да змены вонкавага выгляду клетак, а таксама разрываў у ДНК-абодва з якіх з'яўляюцца паказчыкам працэсу, вядомага як апоптоз, ці запраграмаванай гібелі клетак.
Ато таксама выклікае пашкоджанне злітага бялку з гэтых промиелоцитных клетак, называецца Pro-міелалейкоз / ретиноевой кіслаты рэцэптар-альфа (PML / RAR альфа). Гібрыдныя вавёркі ўяўляюць сабой вавёркі, створаныя з дапамогай злучэння двух або больш генаў, якія першапачаткова закадаваныя для асобных бялкоў.
ATO для APL
Ато ухвалены для выкарыстання ў лячэнні некаторых выпадкаў вострага промиелоцитарного лейкозу , або APL, наступным чынам :
- Нядаўна дыягназ нізкага да прамежкавым APL рызыкі, у выніку чаго ато выкарыстоўваецца ў спалучэнні з цалкам-транс-ретиноевой кіслаты, або ATRA.
- Рэцыдыў / вогнетрывалай АПЗ, у людзей, папярэдняе лячэнне ўключала ретиноид і хіміятэрапіі, пры наяўнасці пэўных генетычных змяненняў у ракавых клетках -The т (15; 17) транслокации і / або наяўнасць пра-міелалейкоз / ретиноевой кислоты- -рецепторов-альфа (PML / RAR-альфа) гена.
белай крывяныя клеткі чалавека (WBC) разлічваць на прэзентацыі або падчас першапачатковай ацэнкі і дыягностыкі APL, часта выкарыстоўваюцца для стварэння гэтых груп APL рызыкі, пры гэтым выкарыстоўваюцца наступныя катэгорыі:
- Нізка ці прамежкавага рызыкі APL = Пачатковае колькасць лейкацытаў ≤10,000 / мкл;
- Высокай рызыкі APL = Пачатковае колькасць лейкацытаў> 10 000 / мкл.
Бяспеку і эфектыўнасць ATO ў дзяцей ва ўзросце да 17 гадоў не ўстаноўлены. Дадзеныя не даступныя для дзяцей ва ўзросце да 5 гадоў, і дадзеныя абмежаваныя ў дзяцей старэйшага ўзросту: у адным аналізе, сем пацыентаў ва ўзросце да 18 гадоў (у дыяпазоне ад 5 да 16 гадоў) былі апрацаваны ATO ў рэкамендаванай дозе 0,15 мг / кг / дзень, і пяць пацыентаў дасягнулі поўнага адказу.
Частата адказу іншых падтыпаў ОМЛ ў ато ня былі вывучаны. Даследаванні з ATO працягваецца, і ў будучыні, могуць быць рознымі дадатковымі праграмамі для гэтага сродкі пры лячэнні рака.
Ато + ATRA ў якасці індукцыйнай тэрапіі
Лячэнне APL адрозніваецца ад іншых відаў AML. Першы этап лячэння, вядомы як індукцыя, імкнецца дамагчыся рэмісій і ўключае ў сябе прымушаць анамальныя клеткі APL, у промиелоцитах, каб расці ў больш нармальныя клеткі.
All-транс-ретиноевой кіслаты, або ATRA, не з'яўляецца хіміятэрапіі прэпарат, які часта выкарыстоўваецца для індукцыі, так як яна прымушае злаякасныя промиелоциты спець ў нейтрофілов. Гэта злучэнне, якое звязана з вітамінам А. ATRA, у адзіночку, аднак, як правіла, не дастаткова, каб зрабіць працу індукцыі рэмісіі, то ёсць рэмісія з ATRA, у адзіночку, маюць тэндэнцыю быць кароткачасовым, які доўжыцца ўсяго некалькі месяцаў ,
Такім чынам, ПТРК, як правіла, у спалучэнні з іншымі агентамі для індукцыі рэмісіі ў людзей з APL. ATRA ў спалучэнні з антрациклинов хіміятэрапіі з'яўляецца стандартам лячэння, для якога ёсць самы шырокі клінічны вопыт і самы вялікі аб'ём дадзеных.
Існуе зусім няшмат цікавасці, аднак, пры выкарыстанні ATO (калі такі маецца) з ATRA, на месцы стандартнай асновы антрациклина хіміятэрапіі. Першапачаткова гэта было расцэнена як варыянт для людзей, якія не могуць трываць антрациклинов на аснове хіміятэрапіі. Апошнія дадзеныя клінічных выпрабаванняў, аднак, мяркуюць, што спалучэнне ATRA + ATO можа прывесці вынікі, якія так жа добра, калі не пераўзыходзяць стандартныя схемы, якія спалучаюць ATRA з хіміятэрапіяй ў патрэбных тыпах пацыентаў.
Большасць дадзеных ATRA + ATO адбываецца з даследаванняў, у якіх людзі мелі APL з нізкім узроўнем рызыкі і APL прамежкавага рызыкі; ёсць менш інфармацыі пра тое, як ATRA + ATO можна параўнаць з ATRA + хіміятэрапіяй ў пацыентаў з APL высокай рызыкі.
кансалідацыя тэрапіі
Як і з іншымі тыпамі ОМЛ, у пацыентаў з APL працягваюць атрымліваць дадатковае лячэнне, а пасля таго, як іх першапачатковы рэжым індукцыі быў завершаны, і гэта пазней лячэнне вядомы як кансалідуючай тэрапіі.
Канкрэтныя схемы, якія выкарыстоўваюцца лекавыя залежыць збольшага ад таго, што працэдуры былі дадзены ў якасці індукцыйнай тэрапіі. Прыклады кансалідацыі тэрапіі варта:
- Антрациклин + ATRA на працягу некалькіх цыклаў (розныя антрациклины могуць быць выкарыстаны ў розных цыклах)
- Антрациклин + цитарабин, па меншай меры, 2 цыклаў
- ATO на працягу 2 цыклаў на працягу прыкладна 75 дзён, а затым ATRA + антрациклин на працягу 2 цыклаў
- ATRA плюс ато на працягу некалькіх цыклаў
Тэхнічнае абслугоўванне Тэрапія
Для некаторых пацыентаў з APL, кансалідацыя можа суправаджацца падтрымлівае тэрапіяй ATRA на працягу па меншай меры года. Часам нізкія дозы химио прэпараты-меркаптопурин 6 (6-МП) і метотрексат прыведзены таксама.
ATO для іншых Disease сайтаў-Папярэдняе даследаванне
Поспехі з ATO ў лячэнні APL стымулявалі навуковы цікавасць да патэнцыйнай ролі для ато ў лячэнні іншых злаякасных новаўтварэнняў.
У многіх выпадках даследаванне вельмі папярэдне, часам абмяжоўваецца «прабіркамі і даследаванні на жывёл», аднак, той факт, што ATO вывучаецца ў такім мностве розных сайтаў і параметраў захворвання, сам па сабе, выдатным.
Ўзор гэтых розных напрамкаў даследаванняў варта.
Lung Метастазы ад рака тоўстай кішкі
Прыёмныя Т-клеткавая тэрапія ўяўляе сабой лячэнне выкарыстоўваецца , каб дапамагчы імуннай сістэме змагацца з ракам і іншымі захворваннямі. Т-клеткі збіраюць ад пацыента і вырошчваюць у лабараторыі, каб максымізаваць верагоднасць паспяховага адказу імуннай сістэмы, а затым пакласці назад у арганізм пацыента для барацьбы з ракам.
У даследаванні на жывёл Ван і яго калегі , апублікаванай у Oncotarget, ато ў спалучэнні з цітотоксіческой Т - клеткамі мелі сінэргічны эфект і працяглы час выжывання ў лёгкіх метастазаў мадэлі рака тоўстай кішкі. Ван і даследчыкі адзначылі, што поспехі з прыёмным Т-клетачнай тэрапіяй часта звязваюць са зніжэннем рэгуляторных Т-клеткі і што ато можа мець станоўчы эфект ад знясілення гэтых клетак.
Lung Метастазы ад раку печані
Улічваючы поспех ато ў APL, даследчыкі задаваліся пытаннем, ці можа ATO мець падобны эфект пры раку печані. Інфузорыя ATO было паказана, інгібіруе рост пухліны у рака печані, згодна з паведамлення Лу і яго калегі.
Акрамя таго, паведамляецца, ато быць эфектыўным лекамі пры лячэнні лёгачных метастазаў ад раку печані з адпаведнай ракавай болем. Л і яго калегі адзначылі, што даследаванні паказалі, што ато можа інгібіраваць інвазіі і метастазірованія ракавых клетак печані шляхам інгібіравання бялку пад назвай RhoC і што RhoC і яго «кузен-малекула,» Эзрин, можа быць ўцягнутыя ў функцыі процівоопухолевой ATO ,
Такім чынам, яны накіраваны на вывучэнне механізму інгібіравання метастатических ракавых клетак печані шляхам ATO. Яны выкарыстоўвалі патэрны экспрэсіі эзрина да і пасля лячэння ATO як іх вокны назірання, і яны выявілі, што лячэнне ATO можа значна душаць экспрэсію эзрина пры раку печані.
глиобластома мультиформная
Глиобластомы мультиформная або GBM, з'яўляецца хутка расце, агрэсіўнай пухлінай галаўнога мозгу. Гэта тып рака, які ўзяў жыццё Тэда Кэнэдзі і той, што сенатар Джон Маккейн быў дыягнаставаны ў 2017 годзе.
Триоксид мыш'яку, як паведамлялася, інгібіруе, але не рэгрэсуе рост шырокага спектру салідных пухлін, у тым ліку GBM ў клінічны бяспечнай дозе (1-2 мкм). Yoshimura і калегі адзначылі, што нізкая канцэнтрацыя (2 мкм) триоксида мыш'яку можа індукаваць дыферэнцыявання клетак GBM, а таксама можа ўзмацніць эфект іншы супрацьракавай тэрапіі пры выкарыстанні ў камбінацыі ў іх даследаванні мышэй, і надзея складаецца ў тым, што гэта можа прадстаўляць новыя магчымасці для будучых тэрапіі GBM.
остеосаркома
Остеосаркома з'яўляецца распаўсюджаным выглядам рака костак, а працэнт лячэння не зрушылася шмат у апошнія 25 да 30 гадоў.
Працэс, званы аутофагии ставіцца да лизосом вашых клетак, разбуральных i выключаюць бялковых агрэгатаў і пашкоджаных арганэл, па сутнасці, прымаючы смецце, каб захаваць цытаплазму клеткі ў чысціні.
Аутофагия мадуляцыі быў разгледжаны патэнцыйнай тэрапеўтычнай стратэгіяй для остеосаркомы, а папярэдняе даследаванне паказала, што ато праяўляе значную анты-канцэрагенны актыўнасцю.
У і яго калегі паказалі, што ў апошні час павялічыўся ато аутофагии актыўнасці ў эксперыментальных клетках остеосаркомы чалавека (лінія клетак MG-63). Цікава, што блакаванне аутофагии ( з выкарыстаннем прэпаратаў ці геннай інжынерыі) зніжала ATO-індукаваныя гібель клетак, мяркуючы , што ато выклікае гібель клетак аутофагической ў клетках MG-63.
У і яго калегі прыйшлі да высновы, «Узяты разам, гэтыя дадзеныя сведчаць аб тым, што ато індукуе гібель клетак остеосаркомаой з дапамогай індукцыі празмернай аутофагии, які апасродкавана праз РАС-TFEB шлях. Дадзенае даследаванне ўяўляе сабой новы механізм проціпухліннага лячэння ATO ў остеосаркомах «.
Прывітальнае слова
За апошнія трыццаць гадоў, APL пайшла ад вельмі смяротнай хваробы вельмі вылечныя адзін. Стратэгіі лячэння з ATRA, хіміятэрапіяй, і, у апошні час, ато, разглядаецца роля ў гэтых дасягненнях.
З дапамогай гэтых дасягненняў, ёсць яшчэ некаторая «нявырашаная тэрыторыя», аднак. Даўжэй доўгатэрміновая бяспеку і эфектыўнасць ATO можна разглядаць тут, хоць доўгатэрміновыя дадзеныя з ATO + ATRA паведамілі дагэтуль былі спрыяльнымі. Іншы нявырашанай вобласць можа быць, якія з'яўляюцца пераважнымі падтрымлівае тэрапіі ў эпоху ATRA / ATO.
> Крыніцы:
> Абаза Y, Kantarjian Н, Гарсія-манер G, і інш. Доўгатэрміновы зыход вострага промиелоцитарного лейкозу , апрацаванай цалкам-транс-ретиноевой кіслаты, триоксида мыш'яку, і гемтузумаб. Кроў. 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Лу Вт, Yang С. Уздзеянне триоксида мыш'яку на экспрэсіі эзрина ў гепатоцеллюлярную карцынома. Медыцына (Балтымор). 2017 верасьня; 96 (35): e7602.
> Ван Н, Лю У, Ван Х, і інш. Рандомізірованное даследаванне , клінічны кантроль локорегионарного тэрапіі ў спалучэнні з триоксида мыш'яку для лячэння гепатоцеллюлярную карцынома. Рак. 2015; 121 (17): 2917-25.
> Ван л, Лян Вт, Пэн Н, і інш. Сінэргічны супрацьпухлінны эфект триоксида мыш'яку ў спалучэнні з цітотоксіческой Т - клетак у лёгачнай мадэлі метастазаў рака тоўстай кішкі. Oncotarget. 2017; 8 (65): 109609-109618.