Ці-Фраумени сіндром, або ОРС, з'яўляецца генетычным умовай, якое схіляе індывід мноства розных відаў раку. Людзі з LFS часта развіваюцца гэтыя віды раку ў пачатку жыцця, чым тое, што характэрна для насельніцтва ў цэлым. Там таксама можа быць большы рызыка другога або наступнага рака ў LFS.
Сіндром быў упершыню выяўлены ў некалькіх сем'ях, якія распрацавалі шырокі спектр розных відаў раку, асабліва Сарк, у пачатку жыцця.
Акрамя таго, члены сям'і аказаліся больш схільныя да развіцця некалькіх, новых і розных відаў раку на працягу ўсяго жыцця. Фрэдэрык Лі і Джозэф Фраумени, малодшы, былі лекары, якія ўпершыню паведамілі пра гэтыя высновах ў 1969 годзе, і гэта, як LFS атрымаў сваю назву.
Чаму высокі рызыка ракавых захворванняў?
Людзі з сіндромам Лі-Фраумени маюць больш высокі рызыка развіцця рака, таму што яны атрымалі ў спадчыну тое, што вядома як зародкавая мутацыю ў якасці важнага гена пад назвай TP53.
Зародкавай мутацыяй з'яўляецца генетычнае змена, якое адбылося ў зародкавай лініі бацькоў-то пацярпелага чалавека з'яўляецца мутацыя, першапачаткова адбываецца ў клетках яечнікаў або насеннікаў, якія прыводзяць да яйкаклеткі і народка. Мутацыі ў гэтых клетках з'яўляюцца адзінымі відамі мутацый, якія могуць быць перададзены непасрэдна да нашчадкаў ў момант зачацця, калі яйка і сперма сустракаецца з адукацыяй зіготы. Такім чынам, зародкавыя мутацыі закранаюць усе клеткі ў целе новага нашчадкаў; у адрозненне ад гэтага , саматычныя мутацыі развіваюцца дзе - то ў чалавеку ў якой - то момант пасля зачацця, ці шмат, шмат пазней, і яны ўплываюць на пераменны лік клетак у арганізме.
Ключавыя зародкавыя мутацыі ў сем'ях з LFS з'яўляюцца тыя, якія ўплываюць на функцыю гена TP53. У свеце даследаванняў рака, ген TP53 з'яўляецца настолькі крытычным, што ён быў названы «захавальнікам геному».
ТР53 ўяўляе сабой опухолевых супрессор ген, гэта значыць, гэта ген , які абараняе клеткі ад аднаго кроку на шляху да раку.
Калі гэты ген муціруе такім чынам, што ён не працуе, як гэта задумана, або так, што яго функцыя значна зніжаюцца, клетка можа прагрэсаваць да раку, часта ў спалучэнні з іншымі генетычнымі зменамі. Тэставанне TP53 зародкавых мутацый ўпершыню была распрацавана ў 1990 годзе , калі была пацверджана сувязь паміж p53 і LFS. З тых часоў былі выяўленыя каля 250 мутацый ў працягу гена ТР53.
Мутацыя ў гене іншага, hCHK2, таксама была звязана з LFS, аднак, яго значэнне застаецца незразумелым. Ген hCHK2 ўяўляе сабой ген-супрессор пухліны, які актывуецца ў адказ на пашкоджанне ДНК. Толькі невялікая колькасць сем'яў, нясе гэтую мутацыю, і тыя, хто пацярпеў мае падобны спектр злаякасных новаўтварэнняў, як тыя, з мутацыямі TP53.
Наколькі вялікі рызыка?
Было падлічана, што, у цэлым, людзі з LFS маюць 50-працэнтны шанец развіцця рака ва ўзросце 40 і столькі ж, колькі 90-працэнтны шанец ва ўзросце да 60 гадоў Калі ў вас ёсць LFS, ваш індывідуальны рызыка часткова залежыць ад будзь вы мужчына ці жанчына, а самкі, як правіла, маюць больш высокі рызыка, чым мужчыны.
Калі вы паглядзіце на пажыццёвы рызыка раку ў мужчын і жанчын з LFS ва ўзросце да 50 гадоў, то рызыка развіцця рака ламаецца наступным чынам: 93 працэнтаў жанчын і 68 адсоткаў мужчын.
Калі яны захворваюць на рак, жанчыны таксама маюць тэндэнцыю да развіцця, што рак у больш раннім узросце: 29 гадоў, у сярэднім, у параўнанні з 40 гадоў у мужчын.
Чым вышэй рызыка ў жанчын у асноўным з-за рака малочнай залозы з раннім пачаткам, паводле даследавання, праведзенага Маі і калегамі. Гэтыя даследчыкі таксама выявілі, што сярод жанчын, якія далі станоўчы вынік на TP53 мутацыі, рак малочнай залозы быў значна найбольш распаўсюджаных злаякасных новаўтварэнняў. Кумулятыўны захворванне на рак малочнай залозы складала каля 85 адсоткаў па ўзросце 60. У тым жа даследаванні, рызыка рака малочнай залозы значна павялічылася на працягу 20-х гадоў жанчыны, пацвярджаючы, што рак малочнай залозы скрынінг, пачынаючы з 20-гадовага ўзросту з'яўляецца добрай практыкай у жанчын з LFS.
Гэты ўзровень рызыкі для TP53 мутацый параўнальны з такім у жанчын з зародкавай мутацыяй BRCA1 і BRCA2-гэтыя генамі стала вядома з папулярнай справаздачнасцю пра генетычны тэставанні BRCA1 / 2 мутацый і прафілактычнай мастэктомии (такія знакамітасцямі, як Анджэліна Джолі).
Якія асноўныя Ракі ўцягнутасць?
Любы рак можа развівацца ў любы чалавек у любы час. Тым не менш, людзі з LFS, як вядома, раннія дыягназы рака і высокай рызыкі развіцця некалькіх «асноўных» відаў раку, у тым ліку наступныя:
- Остеосаркома -найболей распаўсюджаны тып рака , які пачынаецца ў касьцях
- Мяккіх тканіны саркома -a тыпу рака , які развіваецца з пэўных тканін, як тлушч, мышцы, нервы, фіброзная тканіна, крывяносныя пасудзіны, або глыбокіх тканіны скуры
- Рак малочнай залозы Ранняе пачатак
- пухліны галаўнога мозгу
- Лейкоз рак -a з крывятворных клетак
- Кары наднырачнікаў карцынома -a рак кары наднырачнікаў, што вонкавы пласт наднырачнікаў. Наднырачнікі размешчаны на верхняй частцы нырак і гуляюць важную ролю ў розных гарманальных функцый.
У даследаванні 1997 па Kleihues, найбольш часта памянёнай саркомы ў LFS быў остеосаркомы, што адпавядае 12,6 адсотка выпадкаў, а затым пухлін галаўнога мозгу (12 адсоткаў) і саркомы мяккіх тканін (11,6 адсотка). З Сарк мяккіх тканін, рабдомиосаркомы (RMS) найбольш часта атаясамліваюць. Іншыя менш частыя саркомы паведамілі, ўключаюць фибросаркомы (які больш не лічыцца сапраўдным асобай), атыповыя fibroxanthomas, лейомиосаркомы, арбітальныя липосаркомы, шпіндзель саркомы клеткі і недыферэнцыяваныя плеоморфная саркомы. Гематалагічныя пухліны ці рак крыві (такія як востры лимфобластный лейкоз і лимфомы Ходжкина) і адренокортикальная карцынома адбыліся на частаце 4,2 і 3,6 адсотка, адпаведна.
Як было выяўлена больш сем'яў з генетычнымі мутацыямі , тыповых для LFS, многія іншыя віды рака, былі датычныя.
Спектр рака LFS пашырана за кошт уключэння меланому, лёгкіх, страўнікава-кішачнага гасцінца, шчытападобнай залозы, яечнікаў і іншых відаў раку.
На аснове традыцыйных ацэнак, рызыка развіцця саркомы мяккіх тканін і рак мозгу, здаецца, больш у дзяцінстве, у той час як рызыка остеосаркомы можа быць высокім у падлеткавым узросце, а таксама рызыка развіцця рака павялічваецца жаночыя грудзі значна каля 20 гадоў і працягваецца ў старэй дарослае жыццё. Гэтыя статыстычныя дадзеныя могуць быць зменены, аднак, таму што практыка тэставання генаў рака схільнасці эвалюцыянуе.
Як вызначаецца Li-Fraumeni сіндром?
Існуюць розныя крытэрыі і вызначэння для гэтага сіндрому. Некаторыя з іх з'яўляюцца больш шырокімі, чым іншыя. Класічны LFS з'яўляецца найбольш абмяжоўвалым вызначэннем, так як яна патрабуе дыягназу саркомы да 45 гадоў, у той час як наступныя вызначэння, такіх, як крытэрыі Chompret спрабавала згарнуцца ў эвалюцыі навуковых ведаў аб тыпах пухлін і пра ўзрост на момант пастаноўкі дыягназу.
Класічныя крытэрыі LFS:
- Вы з дыягназам саркомы (тып рака , які ўключае ў сябе клеткі цягліц / шкілета / суставаў / тлушчавага паходжання) у ўзросце да 45 гадоў і
- Першай ступені сваяк (адзiн з бацькоў, брат або сястра ці дзіця) з любога рака дыягнастуецца ў ўзросце да 45 гадоў і
- Іншы першай або другой ступені сваяцтва (уключае ў сябе цёткі, дзядзькі, і больш) з любога рака дыягнаставана ва ўзросце да 45 гадоў або саркомы дыягнаставаны ў любым узросце.
Li-Fraumeni-падобныя (LFL) крытэрыі:
- Крытэрыі LFL кідаюць шырокую сетку, каб ўключаць іншыя тыпы рака і ўключаюць у сябе некаторыя сваяк дыягнаставаны пасля 45 гадоў, і ёсць два розныя азначэнні ў выкарыстанні:
- Вызначэнне Бяроза: Вы дыягнаставаны з любым дзіцячага рака або саркомы, пухліны галаўнога мозгу або адренокортикальной карцынома дыягнаставана ў ўзросце да 45 гадоў і першай або другой ступені сваяцтва з тыповай рака Li-Fraumeni (саркома, рак малочнай залозы, пухліны галаўнога мозгу, наднырачнікаў карцынома, ці лейкеміі) у любым узросце і першай або другой ступені па параўнанні з любым на рак у ўзросце да 60 гадоў.
- Вызначэнне Вугры: У вас ёсць 2 першага або другога ступені сваяцтва з Li-Fraumeni звязаных злаякасных пухлін (саркома, рак малочнай залозы, пухліны мозгу, лейкеміі, пухліны наднырачнікаў, меланома, рак прадсталёвай залозы, рак падстраўнікавай залозы) у любым узросце.
Chompret крытэрыі:
- У вас ёсць пухліна , якая належыць да спектру Li-Fraumeni пухліны (саркомы мяккіх тканін, остеосаркома, рак малочнай залозы ў пременопаузе, пухліны галаўнога мозгу, рак наднырачнікаў, лейкамія, або бронха рака лёгкіх) у ўзросце да 46 гадоў і , па меншай меры , адзін першага або другога ступень адноснай з пухлінай Li-Fraumeni ( за выключэннем рака малочнай залозы, калі ў вас ёсць рак малочнай залозы) у ўзросце да 56 гадоў або з множнымі пухлінамі або
- У Вас ёсць множныя пухліны (акрамя множных пухлін малочнай залозы), 2 з якіх належаць да спектру пухліны Лі-Фраумени і першы з якіх мелі месца ў ўзросце да 46 гадоў або
- Вы дыягнаставаны з надпочечниковой карцынома або судзінкавае спляценне пухліны, незалежна ад гісторыі сям'і.
Згодна з агляду LFS Шнайдэр і яго калегі, па меншай меры, 70 адсоткаў людзей, дыягнаставаных клінічна (гэта значыць, з выкарыстаннем азначэнняў, такіх, як тыя, вышэй) маюць ідэнтыфікуецца шкодныя мутацыі зародкавай лініі ў гене супрессоров пухлін ТР53.
кіраванне Ракі
Калі чалавек з LFS развіваецца рак, працэдура лячэння рака рэкамендуецца, за выключэннем рака малочнай залозы, у якой мастэктомии, а не лампектомии, рэкамендуецца, каб паменшыць рызыка другога рака малочнай залозы, а таксама, каб пазбегнуць прамянёвай тэрапіі.
Тыя з LFS рэкамендуецца пазбягаць прамянёвай тэрапіі, калі гэта магчыма, з тым, каб абмежаваць рызыку другасных радыяцыйна-індукаваных злаякасных новаўтварэнняў. Аднак, калі выпраменьванне лічыцца з медыцынскай пункту гледжання неабходна, каб павысіць шанцы на выжыванне ад дадзенай злаякаснай пухліны, ён можа быць выкарыстаны па меркаванні лекара і пацыента.
Скрынінг і назіранні
Там быў які расце заклік да экспертаў, каб сфармаваць кансенсус аб тым, што сем'і з FLS павінны быць экранаваныя і даглядаюць. На жаль, у той час як навука хутка развіваецца, няма такога кансенсусу пакуль не існуе ва ўсіх абласцях.
Частата шкодных TP53 мутацый у агульнай папуляцыі невядомая, і праўдзівая частата FLS невядомая. Ацэнкі вар'іруюцца ад 1 у 5000 і 1 у 20000. Паколькі ўсё больш сем'яў праходзяць тэставанне ТР53, праўдзівая распаўсюджанасць LFS можа праясніцца.
Ліквідацыю рызыкі развіцця рака малочнай залозы
У Злучаных Штатах, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рэкамендуе штогадовыя МРТ малочнай залозы для ўзросту 20-29 гадоў і гадавая МРТ і маммографіі ад 30 да 75 гадоў. У Аўстраліі, нацыянальныя кіруючыя прынцыпы рэкамендуюць двухбаковыя мастэктомии павінны быць прапанаваныя, у адваротным выпадку штогадовай МРТ малочнай залозы рэкамендуюцца ад 20 да 50 гадоў. Schon і яго калегі рэкамендуюць варыянт для двухбаковай мастэктомии або грудзей скрынінга рызыкі зніжэння варта разглядаць у жанчын без рака з мутацыяй ў гене TP53.
рэкамендацыі NCCN
Грунтуючыся на тым, што павелічэнне рызыкі рака малочнай залозы значна пасля другой дэкады, рэкамендацыі ўключала, што двухбаковы мастэктомию варта разглядаць ва ўзросце ад 20 штогадовых пік рызыкі рака малочнай залозы ва ўзросце каля 40-45 гадоў, а затым памяншаецца, такім чынам, што двухбаковы мастэктомия менш верагодна, у інтарэсах жанчын старэйшыя за 60 гадоў.
- дасведчанасці грудзей, пачынаючы з узросту 18 гадоў, з перыядычным, у адпаведнасці грудзей самоэкзамена.
- Клінічны агляд грудзей, кожныя 6-12 месяцаў, пачынаючы з 20-гадовага ўзросту
- Ўзрост 20-29 гадоў, штогадовы скрынінг МРТ малочных залоз з кантраставання
- Ўзрост 30-75 гадоў, штогадовае абследаванне грудзей МРТ з кантрастам і маммографіі з улікам Tomosynthesis
- Ўзрост> 75 гадоў, кіраўніцтва павінна разглядацца на індывідуальнай аснове.
- Для жанчын з мутацыяй TP53, якія лечаць ад раку малочнай залозы, і якія не мелі двухбаковую мастэктомию, скрынінг з штогадовай МРТ малочных залоз і мамаграфію варта працягваць, як апісана вышэй.
- Калі опцыя рызыкі зніжэння мастэктомии абмяркоўваецца, павінна быць савет адносна ступені абароны, ступені рызыкі ўзроставага рака, варыянтаў рэканструкцыі і канкуруючых рызык іншых відаў раку. Псіхасацыяльных, сацыяльныя і якасць іх жыцця аспекты падвяргаюцца скарачэнні рызыкі мастэктомии, павінны быць уключаны ў такіх дыскусіях.
Адрасаванне Іншага рызыкі рака
рэкамендацыі NCCN
- Комплексны медыцынскі агляд, уключаючы неўралагічнае абследаванне з высокім індэксам падазронасці рэдкіх відаў раку і другімі злаякаснымі пухлінамі у якія перанеслі рак кожныя 6-12 месяцаў.
- Калонаскапіі і верхняя эндаскапія кожныя 2-5 гадоў, пачынаючы з узростам 25 гадоў або за 5 гадоў да самага ранняга вядомага рака тоўстай кішкі ў сям'і (у залежнасці ад таго што наступіць раней).
- Гадавое дерматологіческіх абследаванне, пачынаючы з 18 гадоў.
- Гадавое цэлае МРТ цела
- Штогадовае МРТ галаўнога мозгу можа быць выканана як частка ўсяго цела МРТ або ў выглядзе асобнага экзамену.
Іншыя формы скрынінга і назіранні
Быў лётчыкам проба пазітронна-эмісійнай тамаграфіі (ПЭТ-ФДГ) / КТ у дарослых з ОРС, што выяўленых пухлін ў трох з 15 асобін. Гэтыя сканы ПЭТ-КТ, хоць выдатна падыходзіць для пошуку некаторых пухлін, а таксама павялічыць ўздзеянне радыяцыі кожны раз , калі яны зроблены, і таму гэты метад сканавання быў спынены і пераключыліся на МРТ ўсяго цела для дарослых з TP53 шкоднымі варыянтамі.
Некалькі даследчых групы пачалі выкарыстоўваць інтэнсіўную праграму скрынінга, уключаючы хуткую МРТ ўсяго цела, МРТ галаўнога мозгу, брушной поласці УГД і лабараторныя выпрабаванні кары наднырачнікаў функцыі. Гэты выгляд праграмы назірання можа палепшыць выжывальнасць людзей з LFS шляхам выяўлення пухліны да з'яўлення якіх-небудзь сімптомаў, але неабходныя далейшыя даследаванні, каб паказаць, што такі рэжым працы ў дарослых і дзяцей з LFS.
Асобы з LFS папрасілі аб іх стаўленні да назірання рака, і большасць, падобна, верыць у каштоўнасці назірання для выяўлення пухлін на ранняй стадыі. Яны таксама паведамілі, пачуццё кантролю і бяспекі, звязаныя з удзелам у звычайнай праграме назірання
Тэставанне дзяцей для TP53 Мутацыі
Можна выпрабаваць дзяцей і падлеткаў для знакавых мутацый LFS, але праблемы былі паднятыя аб патэнцыйных рызыках, перавагах і недахопах Паступаючы такім чынам, у тым ліку адсутнасць правераных стратэгій назірання або прафілактыкі, а таксама заклапочанасць з нагоды стыгматызацыі і дыскрымінацыі.
Гэта было рэкамендавана , каб тэставанне асобных асоб маладзей ўзрост 18 гадоў для TP53 патагенных варыянтаў быць зроблены ў рамках праграмы , якая забяспечвае як папярэдняе тэставанне і інфармацыю пасля тэставання і кансультаванне.
> Крыніцы:
> Боллинджер ML, Best A, Mai PL і інш. Базавы ўзровень назірання пры сіндроме Лі-Фраумени з выкарыстаннем ўсяго цела магнітна - рэзананснай тамаграфіі: мета-аналіз [выдадзенае онлайн 3 жніўня 2017]. JAMA онкол.
> Карэа Х. Лі-Фраумени сіндром. J Pediatr Жонцы. 2016; 5 (2): 84-88.
> Кэтрын Schon і Марк Tischkowitz. Клінічныя праявы зародкавых мутацый пры раку малочнай залозы: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Петерс JA, і інш. Рызыкі першага і наступных відаў раку сярод TP53 мутацыі носьбітаў у кагорты NCI LFS. Рак. 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Рэкамендацыя NCCN клінічнай практыкі ў анкалогіі 1.2018 - 3 кастрычніка 2017 года: Генетычная / сямейнай адзнака высокага рызыкі: малочная жалеза і яечнікі. NCCN Клінічныя Практычныя рэкамендацыі: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Тинат Дж, Bougeard G, Баерт-Desurmont С, і інш. 2009 версіі крытэрыяў Chompret для сіндрому Li Fraumeni. J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.